楊淑娟，田 臻，何英利，趙英仁，張 靜，呂恒毅，宋紅波

1 西安交通大學(xué)附屬西安市第八醫(yī)院 肝病科，西安 710061； 2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，西安 710061； 3 西安交通大學(xué) 肝病研究所，西安 710061

慢加急性肝衰竭(ACLF)是我國(guó)最常見的肝衰竭類型，主要指在慢性肝病的基礎(chǔ)上，由各種誘因?qū)е碌募毙愿喂δ軗p害加重，短期出現(xiàn)肝性腦病、腹水、多臟器功能衰竭等嚴(yán)重肝病癥候群。在我國(guó)ACLF主要病因?yàn)槁訦BV感染，短中期病死率為50%～90%[1-6]，目前關(guān)于ACLF預(yù)后分析多集中于生化指標(biāo)的分析，發(fā)病誘因作為ACLF發(fā)生的啟動(dòng)因素，很少有研究報(bào)道。本研究通過回顧性分析ACLF住院患者發(fā)病誘因比例及不同發(fā)病誘因?qū)颊?8 d病死率的影響，為ACLF的防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2008年1月-2017年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院和西安市第八醫(yī)醫(yī)院住院治療的ACLF患者的臨床資料。ACLF診斷依據(jù)為2014年亞太肝病學(xué)會(huì)(APSAL)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：在既往已知或未知慢性肝病的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)以黃疸[TBil≥5 mg/dl (85 μmol/L)]和凝血功能障礙(INR≥1.5或PTA<40%)為主要表現(xiàn)的急性肝功能損傷，并在4周以內(nèi)出現(xiàn)腹水和(或)肝性腦病。本研究方案經(jīng)由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[批號(hào)：2018倫審科字第(G-125)號(hào)]，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括年齡、性別、病因、發(fā)病誘因、MELD評(píng)分、轉(zhuǎn)歸(好轉(zhuǎn)/死亡)。從診斷ACLF時(shí)間開始計(jì)算，觀察隨訪患者28 d，主要結(jié)局指標(biāo)為28 d病死率(28 d時(shí)患者死亡、病情惡化放棄治療、內(nèi)科治療無效行肝移植者均按死亡對(duì)待)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M(P25～P75)表示。計(jì)數(shù)資料2間組比較采用χ2檢驗(yàn)。Cox回歸分析評(píng)價(jià)不同誘因?qū)颊?8 d病死率的影響。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集537例ACLF患者，其中男422例(78.58%)，女115例(21.42%)；平均年齡為(46±11)歲；住院時(shí)間中位數(shù)為18(9～30)d；MELD評(píng)分為21±6；28 d死亡患者253例(病死率47.11%)，死亡患者M(jìn)ELD評(píng)分明顯高于存活患者(22±7 vs 20±5,t=2.503,P<0.01)。537例患者中HBV相關(guān)ACLF患者511例(95.16%)、HCV相關(guān)ACLF患者3例(0.56%)、酒精性肝炎相關(guān)肝衰竭2例(0.37%)、未分型18例(3.35%)、HBV/HCV重疊感染1例(0.19%)，原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)ACLF患者2例(0.37%)。

2.2 主要誘因分析 537例中無發(fā)病誘因者187例(34.8%)；未正規(guī)治療者92例(17.1%)；HBV-ACLF停用核苷類抗病毒藥物(NAS)者86例，占總ACLF患者的16.0%(86/537)，占HBV-ACLF患者的16.8%(86/511)；飲酒誘發(fā)ACLF者52例(9.7%)；感染誘發(fā)37例(6.9%)；28例(5.2%)與發(fā)病前勞累有關(guān)；手術(shù)、肝癌、應(yīng)用損肝藥物為誘因者分別為16例，各占3%；其他誘因，如合并神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤放化療、合并血小板減少性紫癜、合并特殊類型糖尿病等共4例(0.7%)；妊娠誘發(fā)ACLF者3例(0.6%)，其中1例死亡。未規(guī)范治療、停用核苷類藥物、飲酒、合并感染、勞累等是誘發(fā)ACLF的主要誘因，手術(shù)、應(yīng)用損肝藥物及肝癌也是誘發(fā)ACLF的重要因素(圖1)。

圖1 537例肝衰竭患者發(fā)病誘因構(gòu)成比

2.3 不同發(fā)病誘因患者28 d病死率比較 除肝癌相關(guān)ACLF外，手術(shù)、感染、停用NAS誘發(fā)的ACLF 28 d病死率占前3位，且與無誘因患者相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 不同發(fā)病誘因ACLF患者28 d病死率比較

注：各誘因組均與無誘因患者比較。

2.4 不同誘因?qū)颊?8 d病死率的影響 不同誘因作為自變量，28 d生存情況作為因變量進(jìn)行Cox回歸分析,結(jié)果顯示，手術(shù)、感染是誘發(fā)慢性肝病患者發(fā)生ACLF并死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中手術(shù)誘發(fā)ACLF死亡風(fēng)險(xiǎn)最高(表3)。

表3 不同誘因28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)Cox回歸分析

注：HR,風(fēng)險(xiǎn)比；95%CI，95%可信區(qū)間。

2.5 ACLF患者前后5年發(fā)病誘因變遷分析 統(tǒng)計(jì)10年發(fā)病誘因，將2008年1月-2012年12月5年數(shù)據(jù)(n=284)與2013年1月-2017年12月5年數(shù)據(jù)(n=253)比較，藥物誘發(fā)的ACLF明顯增多(P<0.05)(表4)。

表4 不同時(shí)間段發(fā)病誘因的比較[例(%)]

3 討論

ACLF是我國(guó)最常見的肝衰竭類型，強(qiáng)調(diào)在慢性肝病基礎(chǔ)上由不同誘因?qū)е录毙愿喂δ苁Т鷥敚洳±頁p傷機(jī)制包括病原相關(guān)分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)[8-9]，發(fā)病誘因在肝衰竭發(fā)生過程中扮演著啟動(dòng)炎癥風(fēng)暴的作用，可直接或間接活化免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死[10-11]。國(guó)外已有研究[12]指出，肝外誘因所致HBV相關(guān)ACLF患者的短中期病死率較肝內(nèi)誘因的患者更高，不同發(fā)病誘因所致的ACLF的預(yù)后不同。本研究結(jié)果顯示，537 例ACLF患者中，34.8%無發(fā)病誘因，17.1%未規(guī)范治療，16.8%停用NAS，9.7%飲酒，6.9%合并感染，手術(shù)和應(yīng)用肝損藥物分別占3.0%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)、感染為誘因的ACLF死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，近5年藥物誘發(fā)ACLF的比例明顯上升。

手術(shù)和感染[9,13]是導(dǎo)致ACLF患者死亡的危險(xiǎn)因素，本研究也顯示，手術(shù)組的死亡風(fēng)險(xiǎn)與無手術(shù)組的比較增加1.132倍(HR=2.132)，感染組的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加94.2%(HR=1.942)。這可能與這些發(fā)病誘因作為PAMPs/DAMPs直接啟動(dòng)機(jī)體先天免疫系統(tǒng)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)有關(guān)[14]。Claria等[15]針對(duì)522例失代償肝硬化患者(237例ACLF)的研究表明，ACLF患者血漿多種細(xì)胞因子、氧化還原態(tài)循環(huán)白蛋白HNA2、腎素水平均顯著高于非ACLF患者，且不同誘因的ACLF患者血漿細(xì)胞因子變化譜存在差異。Sole等[16]的研究也提出不同誘因ACLF的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度不同，與患者3個(gè)月病死率相關(guān)。所以慢性肝病患者行手術(shù)治療前應(yīng)充分評(píng)估患者肝功能情況，如有HBV活躍，應(yīng)先控制HBV，待病情穩(wěn)定后擇期手術(shù)。肝衰竭時(shí)肝臟解毒能力降低、腸道屏障功能障礙、免疫抑制等，均促進(jìn)了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，內(nèi)毒素血癥進(jìn)一步觸發(fā)機(jī)體炎癥因子釋放，加速肝細(xì)胞的損傷與壞死。故手術(shù)部位尤其消化系統(tǒng)手術(shù)時(shí)，患者觸發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)更為劇烈，應(yīng)尤為注意。

隨著生活水平的提高，人們對(duì)健康水平的重視程度與需求越來越高，藥物濫用也顯著增加。常見損肝藥物有非甾體類抗炎藥、抗癆藥、抗腫瘤化療藥物，而我國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥也是引發(fā)肝衰竭的一個(gè)主要誘因[17-18]。本研究收集的10年數(shù)據(jù)中，前后5年數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，使用損肝藥物誘發(fā)慢性肝病患者發(fā)生ACLF的人數(shù)明顯增多(P=0.012)。本研究收集的數(shù)據(jù)，95%為HBV相關(guān)的ACLF。故在今后的工作中應(yīng)加強(qiáng)慢性肝病患者，尤其是慢性HBV感染患者的健康宣教，提高患者應(yīng)用核苷類藥物的依從性，同時(shí)減少服用損肝相關(guān)藥物，可降低未來ACLF發(fā)病率，提高患者生活質(zhì)量與延長(zhǎng)壽命。

本研究的數(shù)據(jù)來源于西安市的2個(gè)大型肝病診療中心，主要病因?yàn)镠BV-ACLF，與我國(guó)目前肝病的發(fā)病病因分布相一致，具有一定的代表性。對(duì)ACLF的診斷依據(jù)為2014年APSAL關(guān)于“慢加急性肝衰竭推薦共識(shí)”，即有慢性肝病基礎(chǔ)，血清TBil≥5 mg/dl (85 μmol/L)或INR≥1.5，并在4周以內(nèi)出現(xiàn)腹水和(或)肝性腦病。這與國(guó)內(nèi)常用的TBil≥10 mg/dl、PTA<40%有所區(qū)別，這也是與國(guó)內(nèi)指南病死率有所偏差的原因[4]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究越來越多采用APSAL關(guān)于“慢加急性肝衰竭推薦與共識(shí)”，并認(rèn)為其更符合ACLF發(fā)病的病理基礎(chǔ)和HBV相關(guān)ACLF的發(fā)病過程。本研究的數(shù)據(jù)包含所有病原的ACLF，而非單一HBV-ACLF, 故本文中“未規(guī)范治療”列為發(fā)病誘因。未規(guī)范治療中，病毒性肝炎為病因的患者，大多為病毒再激活所致。

綜合上述，本研究納入了537例ACLF患者，其中95.16%為HBV-ACLF，同時(shí)發(fā)現(xiàn)不同誘因的肝衰竭病死率有所不同，其中手術(shù)、感染是患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素，近5年藥物誘發(fā)ACLF的比例明顯上升。對(duì)于存在上述誘因的慢性肝病患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，注重患者健康教育，合并其他藥物治療時(shí)需謹(jǐn)慎處理。