宋廣軍，饒慧瑛，李廣明，郭曉林，賈戰(zhàn)生，張明香，賈繼東，姜相君，鄭素軍，趙英仁，尚 佳0，楊興祥，蔡大川，南月敏，王福生，毛 青，謝 堯，秦 宏，魏 來

1 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝病科，北京 100044； 2 鄭州市第六人民醫(yī)院 肝病科，鄭州 450061； 3 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長春 130021； 4 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 傳染病肝病中心，西安 710038； 5 沈陽市第六人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合肝病科，沈陽 110006； 6 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心，北京 100050； 7 青島市市立醫(yī)院 消化內(nèi)科，青島 266011； 8 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 人工肝中心，北京 100069； 9 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 感染性疾病科，西安 710065； 10 河南省人民醫(yī)院 感染科，鄭州 450003； 11 四川省人民醫(yī)院 感染科，成都 610072；12 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 感染科，重慶 400010； 13 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合肝病科，石家莊 500000； 14 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病生物研究中心，北京 100039； 15 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科，重慶 400038； 16 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 肝病科，北京 100015； 17 北京凱因科技股份有限公司，北京100176； 18 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝病科(現(xiàn)就職于北京清華長庚醫(yī)院)，北京 100044

全球約1.85億人感染HCV，每年大約35萬人死于HCV感染相關(guān)疾病[1]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，我國一般人群的抗-HCV陽性率為0.43%，薈萃分析的結(jié)果顯示，我國成人中HCV RNA陽性者約885萬人，而且我國的HCV感染者多發(fā)生在1992年以前，丙型肝炎感染的自然史研究顯示，在感染20～30年后肝硬化和肝癌發(fā)生的危險性顯著增加[2]。

針對HCV生活周期中病毒蛋白靶向特異性治療的許多小分子化合物研究得到了迅速發(fā)展，這些藥物被統(tǒng)一命名為直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents, DAA), 包括非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structural, NS)3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等[3]。DAA治愈率高、療程短、副作用少，具有聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(PR)方案不可比擬的優(yōu)勢，隨著其研發(fā)成功及上市，丙型肝炎治療跨入了無干擾素的新時代。

索磷布韋(Sofosbuvir)，是Gilead Sciences研發(fā)的核苷類NS5B聚合酶抑制劑，用于治療慢性丙型肝炎的新藥，抑制HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶，在體內(nèi)外表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗HCV活性，用于治療基因1、2、3或4型HCV感染[4]。

大樣本的調(diào)查研究[5]發(fā)現(xiàn)，在我國HCV感染者基因型以1b和2型為主。既往研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，基因2型的HCV感染者應(yīng)用索磷布韋聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療可獲得較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response，SVR)，且具有較好的安全性和耐受性。

本研究中的索磷布韋片由北京凱因科技股份有限公司生產(chǎn)并提供，為吉利德公司生產(chǎn)的索磷布韋的仿制藥，在前期的研究中具有良好的抗病毒活性。本研究旨在評價索磷布韋聯(lián)合利巴韋林對初治基因2型慢性HCV感染者的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 全國16家研究中心共入組136例初治慢性HCV感染者，其中15例患者伴有代償期肝硬化。HCV感染初治受試者，定義為既往沒有接受過任何干擾素(包括干擾素α、β或聚乙二醇干擾素)、利巴韋林或其他獲批的、或各期臨床試驗性的、或包括境外購買的任何其他途徑來源的針對HCV的各種抗病毒制劑。肝硬化定義為篩選前12個月內(nèi)肝臟活組織檢查結(jié)果證實為肝硬化(Metavir評分=4或Ishak評分≥ 5)或FibroScan檢測值≥12.5 kPa)。主要入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；BMI 18～30 kg/m2；HCV RNA≥104IU/ml, 且抗-HCV陽性；HCV基因2型。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：混合基因型慢性HCV感染；合并HBV或HIV感染；肝功能失代償；確診原發(fā)性肝癌；AFP高于100 ng/ml或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟可疑結(jié)節(jié)；合并其他原因的肝病，如酒精性肝病、非酒精性脂肪型肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等；妊娠或哺乳期婦女；篩選前5年內(nèi)患有惡性腫瘤；合并其他臨床顯著疾病或不穩(wěn)定性系統(tǒng)性疾病等。本研究方案經(jīng)由北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2016PHA024)，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究設(shè)計 本研究是一項單臂、開放、多中心的臨床研究(臨床試驗注冊號：CTR20160399；NCT03453346)。所有受試者接受索磷布韋(400 mg/片，1片/次，1次/d)聯(lián)合利巴韋林(體質(zhì)量<75 kg, 1000 mg/d；體質(zhì)量≥75 kg, 1200 mg/d；分早晚兩次服用)治療12周，停藥隨訪12周。研究包括最多3周的篩選期、12周的開放治療期和12周的隨訪期。

1.3 有效性評價 主要的療效指標(biāo)為獲得SVR12的受試者比例。SVR12定義為在治療結(jié)束停藥隨訪12周時，HCV RNA低于定量下限(15 IU/ml)。次要療效指標(biāo)包括：治療2、4、8、12周及停藥后4周(SVR4)時HCV RNA低于定量下限的比率；治療4、8、12周時病毒學(xué)反跳率；停藥隨訪4、12周復(fù)發(fā)率。病毒學(xué)反跳定義為治療期間曾出現(xiàn)HCV RNA低于定量下限(15 IU/ml)，但繼續(xù)治療又可被檢出，病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為治療結(jié)束時HCV RNA低于定量下限，但停藥后HCV RNA又可被檢出。由中心實驗室統(tǒng)一測定血漿HCV RNA，HCV RNA定量檢測采用羅氏COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV Test Version 2.0病毒定量檢測試劑盒(定量下限為15 IU/ml)進(jìn)行測定。

1.4 安全性評價 所有至少接受1劑研究藥物并且具有用藥后安全性評價數(shù)據(jù)的受試者納入安全性分析。從受試者簽署知情同意書至研究用藥結(jié)束停藥隨訪12周期間發(fā)生的不良事件均需收集，并應(yīng)用NCI CTC AE v4.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。重要不良事件是指除嚴(yán)重不良事件(SAE)以外發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施[如停藥、減少劑量和(或)對癥治療]的臨床不良事件或?qū)嶒炇覚z查的明顯異常特別是導(dǎo)致永久終止研究藥物的不良事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析計量資料采用±s表示，計數(shù)資料采用率表示，點估計及95%可信區(qū)間(95%CI)計算采用極大似然比點估計及Clopper-Pearson區(qū)間估計。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線特征 本項目啟動16家研究中心，總篩選202例患者，入組136例(非肝硬化121例，代償期肝硬化15例)，篩選失敗66例(圖1)。入選患者年齡(49.0±10.3)歲；BMI(23.7±2.9) kg/m2；男61例，占44.9%。

注：FAS，全分析集；PPS，符合方案集;SS，安全數(shù)據(jù)集；1例受試者未按原先分配編號發(fā)放試驗藥物，后重新分配藥物編號重新入組。因此，有1例受試者有2個藥物編號；數(shù)據(jù)審核時，因隨訪期間合并使用禁用藥物(利巴韋林)，剔除3例(受試者編號分別為No.64、No.82、No.119)。

圖1受試者入選、篩選及完成情況

2.2 藥物有效性 研究人群整體的SVR12率為92.6% (95%CI: 88.3%～97.0%); 非肝硬化組SVR12率為91.7% (95CI: 86.8%～96.6%)；合并代償期肝硬化組SVR12率為100%(95%CI: 100%～100%)。94.1%(95%CI: 90.2%～98.1%)的受試者在治療結(jié)束后獲得了SVR4；93.4% (95%CI: 89.2%～97.6%)的受試者在治療第2周獲得了快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapid virological response, RVR)2；100%(95%CI: 100%～100%)的受試者在治療第4周獲得了快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR4)；99.3%(95%CI: 97.8%～100%)的受試者在治療第8周獲得了快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR8)；100%(95%CI: 100%～100%)的受試者在治療第12周獲得了完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(complete early virological response,cEVR)。在治療第8周，有1例患者出現(xiàn)了病毒學(xué)反跳，所有受試者病毒學(xué)反跳率的點估計值為0.7%(95%CI: 0～2.2%)。在治療結(jié)束停藥4周時，有8例患者出現(xiàn)了病毒學(xué)復(fù)發(fā)，所有受試者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率的點估計值為5.9%(95%CI: 1.9%～9.8%)；在治療結(jié)束停藥12周時，有10例患者出現(xiàn)了病毒學(xué)復(fù)發(fā)，所有受試者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率的點估計值為7.4%(95%CI: 3.0%～11.7%) (表1)。

表1 受試者抗病毒療效[例(%)]

2.3 安全性 納入安全性分析的136例受試者中，共有128(94.1%)例受試者報告了549例次治療期不良事件(treatment emergent adverse event, TEAE)，其中與研究用藥相關(guān)的TEAE 243例次(包括99例受試者，占72.8%)。3級及3級以上的TEAE 10例次(7.4%)，其中與研究用藥相關(guān)的有4例次(2.9%)。重要不良事件共報告142例次(包括75例受試者，占55.1%)，其中導(dǎo)致利巴韋林調(diào)藥或暫停用藥的有71例次(包括23例受試者，占16.9%)，未出現(xiàn)導(dǎo)致停用研究藥物或?qū)е滤髁撞柬f調(diào)藥或暫停用藥的不良事件或重要不良事件。6例(4.4%)受試者發(fā)生了7例次SAE，分別為肝低回聲區(qū)性質(zhì)待查、早孕后流產(chǎn)、急性上消化道出血、肝內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)、暈厥待查、肝癌，僅1例SAE考慮可能與研究用藥有關(guān)(肝低回聲區(qū)性質(zhì)待查)，未出現(xiàn)導(dǎo)致試驗中止或受試者死亡的不良事件(表2)。最常見的(發(fā)生率≥10%)TEAE包括：血膽紅素升高(43.4%)、貧血(27.2%)。

3 討論

本研究為驗證性研究，驗證索磷布韋片聯(lián)合利巴韋林治療初治基因2型成人慢性HCV感染者的安全性和療效，為藥物注冊申請和臨床使用提供充分依據(jù)。

索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療初治基因2型慢性HCV感染受試者的有效性在本研究中得到了證實，總體受試者的SVR率達(dá)92.6%，15例代償期肝硬化患者的SVR率達(dá)100%。

表2 治療期不良事件

本研究的主要療效指標(biāo)SVR12是各大臨床專業(yè)指南認(rèn)可的慢性HCV感染替代性臨床事件終點，與肝病進(jìn)展[失代償性肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌]有著密切相關(guān)性。索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療初治基因2型成人慢性HCV感染者在主要終點指標(biāo)SVR上，索磷布韋聯(lián)合利巴韋林12周治療方案療效優(yōu)于歷史對照聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林24周治療方案。本研究結(jié)果與原研藥物索非布韋(英文名Sofosbuvir, 商品名SOVALDI)聯(lián)合利巴韋林治療日本(SVR98%)[8]/韓國(SVR97%)[9]/中國臺灣(SVR100%)[10]基因2型人群主要療效指標(biāo)SVR12相當(dāng)。

索磷布韋聯(lián)合利巴韋林的主要不良反應(yīng)為血膽紅素升高和貧血，與已知利巴韋林引起溶血的不良反應(yīng)有關(guān)，總體安全性可接受，不良反應(yīng)大多較輕，未導(dǎo)致停藥。

隨著DAA類抗HCV藥物研發(fā)的深入，多藥聯(lián)合、更強(qiáng)效、更短療程的泛基因型抗病毒治療方案成為了丙型肝炎治療的主流。在本研究中，驗證了國產(chǎn)索磷布韋(北京凱因科技股份有限公司生產(chǎn))對初治的基因2型慢性HCV感染者的有效性和安全性，為將來國產(chǎn)索磷布韋聯(lián)合其他DAA治療丙型肝炎奠定了基礎(chǔ)。

利益沖突：本研究由北京凱因科技股份有限公司發(fā)起、設(shè)計、收集、分析數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)聲明：魏來、饒慧瑛：研究設(shè)計、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文修改、審閱定稿；秦宏：研究設(shè)計、研究監(jiān)管、提供數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文修改、審閱定稿；李廣明、郭曉林、賈戰(zhàn)生、張明香、賈繼東、姜相君、鄭素軍、趙英仁、尚佳、楊興祥、蔡大川、南月敏、王福生、毛青、謝堯：提供數(shù)據(jù)、論文修改；秦宏：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、論文修改；宋廣軍：提供數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析、起草文章。