劉漢

【摘 要】小細(xì)胞肺癌發(fā)病率高，高達(dá)肺癌發(fā)病總數(shù)的15%～20%，具有生長(zhǎng)快、易轉(zhuǎn)移的特征。臨床針對(duì)該病多采用放化療結(jié)合的方式，雖然在治療初期的效果不錯(cuò)，但是復(fù)發(fā)概率極高。近年有關(guān)研究表明，靶向藥物在小細(xì)胞肺癌的治療上有著應(yīng)用的可能性。本文分析了小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療的研究進(jìn)展，對(duì)于小細(xì)胞肺癌的治療等有著重要的意義。

【關(guān)鍵詞】小細(xì)胞肺癌;靶向藥物;治療;進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】R734.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-8714（2020）01-0291-02

與普通的肺癌相比，小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率和死亡率都較高[1]，雖然在多年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，我國(guó)不斷在研究小細(xì)胞肺癌的治療方案，小細(xì)胞肺癌的誘因較多，比如吸煙、環(huán)境污染、遺傳等，且潛伏期長(zhǎng)，這就加大了治療的難度，小細(xì)胞肺癌的治療一直是醫(yī)學(xué)的難點(diǎn)。近年來(lái)，我國(guó)出現(xiàn)了一些應(yīng)用靶向藥物治療的臨床研究，取得了一定的研究進(jìn)展。

1 早期研究的靶向藥物

靶向治療伴隨著腫瘤遺傳突變的研究發(fā)展而來(lái)，比如多種酪氨酸激酶受體在非小細(xì)胞肺癌中的突變?cè)?，以吉非替尼與厄洛替尼、伊馬替尼等為代表，這些靶向藥物在臨床治療中逐步得到了應(yīng)用，并取得了良好的療效。吉非替尼雖然是一種EGFR抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌治療中雖然有著明顯的療效，但是，在小細(xì)胞肺癌治療中的療效較差。伊馬替尼在小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其單藥與聯(lián)合化療的效果都較差，但在胃腸道間質(zhì)瘤中KIT突變的概率較高，從此角度來(lái)看，其療效較好，在小細(xì)胞肺癌治療中KIT突變的概率較小。在小細(xì)胞肺癌中，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路極易發(fā)生突變激活，在這種情況下，小細(xì)胞肺癌對(duì)于伊馬替尼會(huì)產(chǎn)生一定的耐藥性，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在癌細(xì)胞的增殖等作用下極易出現(xiàn)，而一些較為常見(jiàn)的血管生成抑制劑并不能在小細(xì)胞肺癌的治療中取得良好的應(yīng)用效果[2]。靶向藥物雖然在小細(xì)胞肺癌的治療中經(jīng)過(guò)了多年的發(fā)展，但是其療效并不明顯，主要是這些臨床試驗(yàn)沒(méi)有依據(jù)病人的遺傳變異特征來(lái)進(jìn)行。

2 正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的靶向藥物

2.1 PARP抑制劑

一般情況下，PARP酶在DNA損傷應(yīng)答途中起到了重要的作用，主要是其在此過(guò)程中可以快速地捕捉到DNA內(nèi)部的PARP1，從而對(duì)DNA的修復(fù)等產(chǎn)生極為不利的影響。從臨床研究來(lái)看[3]，為減少此現(xiàn)象，在veliparib抑制劑可以有效應(yīng)對(duì)PARP1、PARP2的釋放，從而在小細(xì)胞肺癌中取得較好的療效。有關(guān)的臨床試驗(yàn)表明，veliparib聯(lián)合EP方案對(duì)于LDH提高的男性患者有著明顯的治療效果。在未來(lái)，可以將PARP與免疫檢查點(diǎn)抑制劑等結(jié)合，獲得更好的療效。

2.2 Aurora激酶抑制劑

從動(dòng)物模型的分析來(lái)看，MYC異常的SCLC對(duì)于Aurora激酶抑制劑的敏感性較高，基于此原理，可以發(fā)現(xiàn)，Aurora家族可以在一定程度上進(jìn)行細(xì)胞有絲分裂的調(diào)節(jié)與控制，在一定程度上，小細(xì)胞肺癌的抑制可以通過(guò)抑制MYC的活化來(lái)實(shí)現(xiàn)，因此，在小細(xì)胞肺癌的治療上，可以充分應(yīng)用靶向MYC，提高治愈的可能性。Aurora激酶抑制劑Alisertib最為突出的特征就是其選擇功能，對(duì)復(fù)發(fā)SCLC而言，TPT單藥化療效果與此治療方式的效果基本無(wú)明顯差異，而如果在MYC高表達(dá)的患者中，Alisertib聯(lián)合PTX療效更為明顯。

2.3抗凋亡的蛋白抑制劑

細(xì)胞凋亡對(duì)于生物生長(zhǎng)極為不利，在小細(xì)胞肺癌的治療中，也必須充分考慮這一因素，使用抗凋亡蛋白抑制劑，避免和減少細(xì)胞凋亡。比如，抗凋亡蛋白Bcl-2基因，其在抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用。臨床研究表明[4]，患者血漿中的pro-GRP水平與Bcl-2腫瘤標(biāo)記物的復(fù)制數(shù)之間有著緊密的關(guān)系，因此，這也為未來(lái)的治療等提供了一個(gè)方向。

3 新型靶向治療策略

3.1聯(lián)合靶向治療

從基于Bcl-2抑制劑ABT-263的聯(lián)合療法來(lái)看，有關(guān)的臨床試驗(yàn)表明，ABT-263單獨(dú)治療小細(xì)胞肺癌的療效較差。由于Bim/Mcl-1表達(dá)會(huì)影響ABT-263的抑制效果，從而降低了療效，因此，可以通過(guò)TORC1/2抑制劑對(duì)Mcl-1蛋白表達(dá)的抑制，將其與ABT-263聯(lián)合，來(lái)獲得更好的療效。另外，抑制PI3K/BMX對(duì)于ABT-737在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用具有明顯的效果，其應(yīng)用使得ABT-737可以對(duì)癌細(xì)胞起到良好的殺傷效果。這兩種聯(lián)合治療的方式都是通過(guò)靶向藥物抑制抗凋亡蛋白的表達(dá)來(lái)提高療效的。近年來(lái)，臨床試驗(yàn)加大了對(duì)聯(lián)合靶向治療的研究，比如PI3K和mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑BEZ235、BEZ235/RAD001聯(lián)合等在小細(xì)胞肺癌治療中都有著較好的療效，尤其是聯(lián)合使用依維莫司和Bcl-2抑制劑ABT-737其治療效果更好。

3.2聯(lián)合免疫治療

近年來(lái)，在小細(xì)胞肺癌治療中逐步引入了新型的治療理念，比如聯(lián)合免疫治療，這種治療方式主要是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)提升療效的。比如，在一項(xiàng)派姆單抗的臨床試驗(yàn)中，小細(xì)胞肺癌患者的總體響應(yīng)率在35%～38%左右，持續(xù)時(shí)間在6～7周的時(shí)間，此種情況下，藥物響應(yīng)病人的腫瘤縮小了大約50%。nivolumab單藥或與依匹單抗聯(lián)用能夠有效抑制小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，癌基因?qū)τ谡{(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)也有著重要的作用，因此，可以充分利用這些研究結(jié)果來(lái)加以治療。

結(jié)束語(yǔ)

小細(xì)胞肺癌基于其獨(dú)特的生物學(xué)特征使得其治療是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)與難點(diǎn)，隨著研究的深入，靶向藥物治療逐步成為新的治療突破點(diǎn)，很多靶向藥物在臨床試驗(yàn)研究中都呈現(xiàn)出了良好的治療效果，因此，靶向藥物在小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用將具有較大的可能性。

參考文獻(xiàn)

[1] 吳軍，楊小平.分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2019，32（10）：1489-1490+1485.

[2] 周毅.小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療進(jìn)展[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（12）：186-188.

[3] 王巖.分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌信號(hào)機(jī)制的研究進(jìn)展[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，27（10）：872-876+888.

[4] 陳辰，李利亞.小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療研究進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2018，32（02）：111-114.