齊欣

(北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

規(guī)范的抗凝治療可有效預(yù)防血栓栓塞性并發(fā)癥，非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥(NOACs)利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群、艾多沙班是目前各國指南推薦的一線治療。NOACs治療劑量相對(duì)固定，半衰期短、起效快，受食物和其他藥物的影響相對(duì)較小，治療過程中勿需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，便于患者長期治療，相對(duì)于傳統(tǒng)的口服抗凝劑華法林是一種很好的治療選擇。

老年患者非常特殊，年齡既是血栓栓塞事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與年輕人相比，老年人常常有衰弱，經(jīng)常有腎臟和(或)肝功能障礙，合并疾病多，合并用藥多。有研究顯示，出血風(fēng)險(xiǎn)在55歲左右開始超過缺血性中風(fēng)，而這一趨勢(shì)在75歲左右急劇增加[1]。雖然NOACs在老年人中應(yīng)用較多，但NOACs目前還沒有設(shè)計(jì)合理、完全針對(duì)老年人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從普通人群得到風(fēng)險(xiǎn)-收益比的推斷并不一定適合老年患者。其相對(duì)的有效性和安全性尚未在老年人中得到證實(shí)，對(duì)老年人來說是否是最適當(dāng)?shù)目诜鼓幬锶源嬖诓淮_定性。例如，這些隨機(jī)對(duì)照研究納入的≥75歲的患者數(shù)量非常有限，從ARISTOTLE的31%到ROCKET-AF的44%不等，不反映日常臨床實(shí)踐中心房顫動(dòng)(AF)的年齡分布[2-5]，參與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的老年患者相對(duì)較健康，與真實(shí)世界中的老年人相比，共病較少，身體功能較好。目前已有學(xué)者對(duì)NOACs的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，回顧和量化NOACs在老年人群中的相對(duì)療效和安全性。

1 NOACs在65歲以上老年人中的應(yīng)用

2018年發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)NOACs在老年心房顫動(dòng)患者中的有效性和安全性的薈萃分析，主要分析了華法林與不使用華法林以及使用華法林與NOACs治療≥65歲AF患者的有效性和安全性[6]。此薈萃分析共納入26項(xiàng)研究，其中10項(xiàng)為華法林與未使用華法林的比較，16項(xiàng)為華法林與NOACs的比較，入選患者均為年齡≥65歲的老年心房顫動(dòng)患者。結(jié)果顯示：預(yù)防中風(fēng)和血栓栓塞(TE)，使用華法林優(yōu)于無抗血栓治療(RR=0.59,95%CI:0.51～0.76,I2=12.3%,n=8)，優(yōu)于阿司匹林治療(RR=0.44,95%CI:0.24～0.64,I2=0.0%,n=5)。使用華法林與不使用抗血栓治療相比，大出血的風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加(RR=1.26,95%CI:0.99～1.52,I2=0.0%,n=7)，使用華法林與使用阿司匹林相比，大出血的風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加(RR=1.20,95%CI:0.91～1.50，I2=0.0%，n=5)。NOACs在卒中/TE預(yù)防方面優(yōu)于華法林(HR=0.81,95%CI:0.73～0.89,I2=56.6%,n=9)，并且與華法林相比，也能降低大出血的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.87,95%CI:0.77～0.97，I2=86.1%,n=9)。同時(shí)，NOACs與降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR=0.82,95%CI:0.74～0.90，I2=61.3%，n=5) 。與華法林相比，隨著年齡的增長，NOACs預(yù)防卒中/TE 風(fēng)險(xiǎn)比呈下降趨勢(shì) (r2=0.23,P=0.01)，但是隨著年齡增加，大出血(r2=0.20,P=0.0 2)和死亡(r2=0.23,P=0.0 5)的風(fēng)險(xiǎn)比沒有明顯下降。本文還提示，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與真實(shí)研究的卒中/TE風(fēng)險(xiǎn)一致，但在大出血風(fēng)險(xiǎn)上不一致，年齡越大，腦卒中/TE的相對(duì)危險(xiǎn)度越低，但是大出血的風(fēng)險(xiǎn)沒有減低。所以對(duì)于65歲以上老年人，要根據(jù)實(shí)際情況評(píng)估抗凝治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

2 NOACs在75歲以上老年人中的應(yīng)用

根據(jù)目前指南的CHA2DS2-VASc評(píng)分，年齡≥75歲為2分，女性為1分，因此所有≥75歲的心房顫動(dòng)患者均建議接受NOACs治療，無論是否存在其他危險(xiǎn)因素。

2019年Caldeira等[7]發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)75歲以上非瓣膜性心房顫動(dòng)老年人應(yīng)用NOACs的薈萃分析。此文僅納入了發(fā)表的四項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，ARISTOTLE，RELY，ENGAGE-AF和ROCKET-AF，其中75歲及以上的患者有24 709例，75歲以下的有39 800例。結(jié)果顯示，對(duì)于75歲以上老年患者，在卒中和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)方面，NOACs與維生素K拮抗劑(VKA)華法林相比，顯著降低了26%的風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.70,95%CI:0.61～0.80，與VKA相比，需治療人數(shù)(NNT)83,95%CI: 64～124]，并且不同的研究未顯示存在異質(zhì)性(I2=0%)。在年輕患者中，VKA和NOACs有相似的預(yù)防卒中和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.97,95%CI:0.79～1.18)。與年輕患者相比，NOACs在老年患者中顯示出更高的療效(P=0.01，亞組間差異)。在老年人大出血風(fēng)險(xiǎn)方面，NOACs的總體風(fēng)險(xiǎn)與VKA無差異(RR=0.91,95%CI:0.72～1.16)。應(yīng)注意到這其中的顯著異質(zhì)性(I2=86%)，比如達(dá)比加群和利伐沙班在RELY和ROCKET-AF中為中性結(jié)果，而艾多沙班和阿哌沙班在老年患者大出血風(fēng)險(xiǎn)方面有顯著改善。在年輕患者中，4種NOACs均明顯降低了大出血率(RR=0.77,95%CI:0.67～0.89,I2=56%；NNT 88,95%CI:62～185)。無論在年輕和年老的亞組中，出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都具有顯著的異質(zhì)性，這可能與NOACs的個(gè)體差異有關(guān)。阿哌沙班和艾多沙班在老年人和年輕人中降低大出血風(fēng)險(xiǎn)是一致的，達(dá)比加群在年輕群體中也與出血風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

Silverio等[8]在2019年發(fā)表的一篇薈萃分析，評(píng)價(jià)了NOACs與VKA在老年心房顫動(dòng)患者中的療效和安全性，并間接比較老年人群中不同NOACs的效果。這項(xiàng)薈萃分析納入了隨機(jī)和觀察性研究，提供了關(guān)于現(xiàn)實(shí)世界中抗凝治療效果的數(shù)據(jù)。其主要療效和安全性結(jié)果分別是卒中和系統(tǒng)栓塞(SSE)以及主要出血，同時(shí)對(duì)其他次要結(jié)果也進(jìn)行了分析。該文共包括22項(xiàng)研究，納入440 281名≥75歲的心房顫動(dòng)患者。發(fā)現(xiàn)NOACs組與VKA組相比，SSE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.79；95%CI:0.70～0.89)，而大出血者兩組沒有差異(HR=0.94；95%CI:0.85～1.05)。該文還顯示，NOACs降低了顱內(nèi)出血(HR=0.46；95%CI:0.38～0.58)，出血性腦卒中(HR=0.61;95%CI:0.48～0.79)和致命出血(HR=0.46;95%CI:0.30～0.72)的風(fēng)險(xiǎn)，但胃腸道出血增加(HR=1.46；與VKA比較，95%CI:1.30～1.65)。不同NOACs之間的比較顯示SSE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，利伐沙班組大出血的風(fēng)險(xiǎn)高于阿哌沙班組(HR=1.69;95%CI:1.39～2.08)和艾多沙班(HR=1.37；95%CI:1.14～1.67)，達(dá)比加群與阿哌沙班相比，大出血風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.47；95%CI:1.18～1.85)。

另外一篇Patti等[9]發(fā)表的薈萃分析研究了老年人群進(jìn)行抗凝治療的臨床凈效益。文章評(píng)估了NOACs和VKA在前瞻性心房顫動(dòng)PREFER研究和 PREFER延長期登記研究中的老年(≥75歲)患者中的1年臨床結(jié)果。共收集3 825例老年心房顫動(dòng)患者的資料，主要觀察結(jié)果是凈復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，包括NOACs(n=1 56)與VKA(n=2 269)的主要出血和缺血性心血管事件。結(jié)果顯示使用NOACs的凈復(fù)合終點(diǎn)為6.6%/年，使用VKAs的凈復(fù)合終點(diǎn)為9.1%/年(OR=0.71;95%CI:0.51～0.99;P=0.042)。與VKA相比，NOACs治療的大出血率更低(OR=0.58；95%CI:0.38～0.90；P=0.013)，缺血性事件也有所減少(OR=0.71；95%CI:0.51～1.00；P=0.050)。NOACs的大出血事件在高危、低體質(zhì)指數(shù)的患者中以及高齡患者中有減少的趨勢(shì)(BMI：OR=0.50;95%CI:0.22～1.12;P=0.07。年齡≥85歲:OR=0.44; 95%CI:0.13～1.49;P=0.17)。此文表明，真實(shí)世界中，與VKA相比，NOACs的使用在老年心房顫動(dòng)患者中具有更好的凈臨床效益，這主要是由于大出血率較低。在體質(zhì)指數(shù)較低或年齡≥85歲的高?；颊咧?，NOACs的大出血在數(shù)值上也較低。

3 NOACs在90歲以上老年人中的應(yīng)用

Giustozzi等[10]發(fā)表了一項(xiàng)多中心觀察研究，評(píng)價(jià)口服抗凝藥物對(duì)90歲及以上老年心房顫動(dòng)患者的有效性和安全性。此研究納入了90歲及以上接受NOACs或VKA治療的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，主要結(jié)果是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和全身性栓塞的復(fù)合終點(diǎn)。同時(shí)對(duì)主要出血(MB)，停藥和全死因死亡也進(jìn)行了評(píng)估。共納入546例患者(301例VKAs回顧性隊(duì)列和245例NOACs前瞻性隊(duì)列;平均隨訪404 d)。缺血性卒中/TIA/全身性栓塞的發(fā)生率為2.4%/年，MB為5.5%/年。既往缺血性卒中/TIA(SHR=3.47;95%CI:1.54～7.81)和血管疾病(SHR=2.89;95%CI:1.27～6.60)是缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。既往出血(SHR=2.53;95%CI:1.37～4.64)是MB的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。NOACs或VKA在缺血性腦卒中/TIA和全身性栓塞(SHR=0.78,95%CI:0.30～2.04)或MB (SHR=1.43,95%CI:0.77～2.65)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此文提示：口服抗凝藥物對(duì)90歲以上的心房顫動(dòng)患者似乎是安全有效的。在接受抗凝治療的高齡AF患者中，缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的發(fā)生率相對(duì)較低，MB的發(fā)生率不容忽視。在這種情況下，NOACs似乎是預(yù)防缺血性卒中/TIA和全身性栓塞的合理選擇。

Chao等[11]在2018年循環(huán)雜志發(fā)表一篇有關(guān)高齡老年心房顫動(dòng)患者口服抗凝治療(OAC)的一項(xiàng)全國性隊(duì)列研究，調(diào)查缺血性中風(fēng)和顱內(nèi)出血(ICH)的風(fēng)險(xiǎn)和OAC治療高齡(≥90歲)AF患者的臨床凈效益。研究使用的是中國臺(tái)灣國民健康保險(xiǎn)研究資料庫，入選患者為從1996—2011年，11 064例和14 658例年齡≥90歲且未接受抗血栓治療的AF患者與未接受抗血栓治療的非心房顫動(dòng)患者，兩組之間進(jìn)行了缺血性中風(fēng)和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)比較。將心房顫動(dòng)患者(15 756例)分為3組(無治療組、抗血小板藥組、華法林組)，分析卒中和ICH的風(fēng)險(xiǎn)。并進(jìn)一步比較中國臺(tái)灣地區(qū)2012年至2015年使用華法林和NOACs治療心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性卒中和ICH的風(fēng)險(xiǎn)。與非心房顫動(dòng)患者相比，心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加和類似的ICH風(fēng)險(xiǎn)；在心房顫動(dòng)患者中，使用華法林可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，與未治療相比，腦出血風(fēng)險(xiǎn)無差異。與無抗血栓治療或抗血小板藥物相比，華法林具有積極的臨床凈效益。與華法林相比，NOACs降低了ICH的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.32；95%CI:0.10～0.97)，缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)無差異。此文同樣證實(shí)：在≥90歲的AF患者中，華法林可降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并產(chǎn)生積極的臨床凈效益。與華法林相比，NOACs的ICH風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，OAC仍可能被認(rèn)為是老年患者的血栓預(yù)防措施，而NOACs是更好的選擇。

雖然根據(jù)目前指南，所有≥75歲的心房顫動(dòng)患者無論是否存在其他危險(xiǎn)因素均建議接受NOACs治療，但是年齡≥75歲這一閾值本身就表明更高的栓塞和更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。與VKA相比，NOACs的主要優(yōu)點(diǎn)是顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)降低了52%，而主要缺點(diǎn)是胃腸道出血增加了25%[14]。在≥75歲的患者中，與VKA相比，部分服用NOACs患者的胃腸道出血發(fā)生率增加(達(dá)比加群110 mg 增加38%,達(dá)比加群150 mg 增加75%,利伐沙班增加69%,艾多沙班增加 29%)[14-18]。另外一項(xiàng)真實(shí)世界的研究也發(fā)現(xiàn)，DOACs的安全性隨年齡而改變。阿哌沙班和達(dá)比加群相對(duì)于華法林的消化道出血安全性優(yōu)勢(shì)在≥75歲的患者中減弱。而利伐沙班與華法林相比，≥75歲患者的主要消化道出血發(fā)生率更高(HR=1.32；95%CI:1.22～1.42)[19]。老年心房顫動(dòng)患者抗凝治療臨床凈獲益很多時(shí)候主要是通過減少大出血來實(shí)現(xiàn)的。

總體來說，在目前的證據(jù)鏈下，NOACs預(yù)防老年心房顫動(dòng)患者卒中或全身性栓塞，與華法林相比，在出血風(fēng)險(xiǎn)相似的情況下，療效更好，老年患者實(shí)際上并沒有受到NOACs的傷害，甚示阿哌沙班或艾多沙班對(duì)老年患者有額外的臨床凈效益。因此，在密切監(jiān)測(cè)出血并發(fā)癥的前提下，推薦老年心房顫動(dòng)患者合理使用NOACs。