張賽,顧平

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,石家莊 050051)

癡呆是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活能力、學(xué)習(xí)能力、工作能力和社會(huì)交往能力明顯減退的綜合征。引起癡呆的疾病很多，以阿爾茨海默病(AD)最為常見，占50%～70%，其他依次為其次為血管性癡呆(VaD)占15%～20%，路易體癡呆(DLB)占5%～10%，額顳葉癡呆(FTLD)占5%～10%，帕金森病癡呆(PDD)，約占3.6%[1]，還有其他少見病因如克雅氏病(CJD) 、麻痹性癡呆(GPI )、正常壓力性腦積水性等，其發(fā)病率尚無(wú)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)。各類型癡呆患者在其病程中的某一階段均有可能出現(xiàn)精神行為和人格異常，即癡呆的精神行為癥狀(BPSD)，具體表現(xiàn)為三大類癥狀：精神癥狀、情感癥狀和行為癥狀。有報(bào)道BPSD的發(fā)生率達(dá)50%～100%[2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者及照料者帶來(lái)極大的痛苦和負(fù)擔(dān)。因此，早期識(shí)別和妥善處理BPSD是臨床醫(yī)師面臨的重要問題。各種病因所致的BPSD既有相似的癥狀，但又存在各自的特點(diǎn)，治療方法亦不完全相同，現(xiàn)綜述如下。

1 不同類型癡呆BPSD的臨床特點(diǎn)

1.1 阿爾茨海默病 AD患者常見的精神行為癥狀包括淡漠、抑郁、激越、妄想、睡眠障礙等，其中淡漠是這些精神行為癥狀中最常見和最持久的[3]。淡漠癥狀常在AD病程早期出現(xiàn)，持續(xù)整個(gè)疾病過程，并與疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能損害和功能缺陷相關(guān)[4]，其核心特征為動(dòng)機(jī)減退，表現(xiàn)為不愿主動(dòng)交談、缺乏展開新活動(dòng)的動(dòng)機(jī)及對(duì)日常生活活動(dòng)的興趣減少等。對(duì)于淡漠癥狀的評(píng)定主要依賴于心理學(xué)量表，如淡漠評(píng)價(jià)評(píng)定量表(AES)、淡漠評(píng)定量表(AS)、神經(jīng)精神量表(NPI)等。

1.2 血管性癡呆 VaD 患者常表現(xiàn)出一種或以上精神行為癥狀，其中最常見的是抑郁、心境惡劣、激越和淡漠[5-6]。與AD患者相比，VaD患者抑郁和(或)心境惡劣更常見，較少出現(xiàn)妄想，而幻覺、激越、情感淡漠、易激惹和(或)不穩(wěn)定、迷亂的動(dòng)作行為等方面無(wú)明顯差別[7]。

1.3 DLB 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)33例很可能DLB的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，前5位精神癥狀分別為視幻覺、淡漠、妄想、焦慮、抑郁[8]，其中視幻覺是DLB最顯著的特征。多數(shù) DLB患者表現(xiàn)為真性幻視，幻覺形象往往鮮明生動(dòng)，幻覺對(duì)象多為熟悉的人或動(dòng)物，這些幻覺形象通常是活動(dòng)的、會(huì)說話或發(fā)出聲音的，患者對(duì)幻視多無(wú)自知力，在有幻視的患者中，約半數(shù)患者伴有妄想，通常表現(xiàn)為被害妄想，癥狀可以每天發(fā)生幾次，最常發(fā)生在晚上或清晨，約 80%DLB患者存在持續(xù)性幻視[9]。

1.4 額顳葉癡呆 FTLD是一組以進(jìn)行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙和語(yǔ)言損害為主要特征的癡呆癥候群。常在疾病早期出現(xiàn)精神癥狀，可表現(xiàn)為脫抑制、沖動(dòng)、刻板、強(qiáng)制性行為、性活動(dòng)增多、口欲增強(qiáng)、破壞行為、淡漠等。Lindau等[10]發(fā)現(xiàn)，脫抑制、不合社會(huì)利益的行為、淡漠是FTLD最常見的精神行為癥狀。

1.5 其他類型癡呆

1.5.1 帕金森病性癡呆 PDD的精神癥狀可貫穿疾病始終，反復(fù)發(fā)作的幻視是其最為突出的表現(xiàn)，發(fā)生率高達(dá) 55.6%，其次為抑郁 54.0%，激越 52.4%[11]。PDD患者的幻視常表現(xiàn)為具體、形象、生動(dòng)的有關(guān)人或動(dòng)物的幻像，內(nèi)容刻板，多為反復(fù)發(fā)作，重復(fù)性高，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間短，約數(shù)分鐘,同時(shí)伴有不愉快的心理體驗(yàn)，且多發(fā)生于夜晚。其出現(xiàn)的頻率較 DLB 低，部分患者有自知力，能知道是幻覺，恐懼感較少，部分患者與服用抗帕金森病藥物有關(guān)，調(diào)整藥物后能減輕[12]。PDD患者還可表現(xiàn)出其他多種精神癥狀，包括焦慮、睡眠障礙、激惹、躁動(dòng)、譫妄等，但很少出現(xiàn)幻聽、幻嗅等癥狀[12-13]。

1.5.2 克雅氏病 CJD是人類可傳播的海綿狀腦病，其發(fā)病率低，但病死率高，由于該病臨床癥狀多變,早期診斷困難。典型臨床特征為持續(xù)進(jìn)行性癡呆，伴有進(jìn)行性加重的神經(jīng)精神癥狀。CJD患者的精神癥狀以睡眠紊亂、幻覺、抑郁較為常見[5]。目前對(duì)CJD 睡眠障礙研究相對(duì)較多。CJD患者多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)可表現(xiàn)出特征性的早期睡眠紡錘波和K復(fù)合波消失，快眼動(dòng)和非快眼動(dòng)睡眠生理循環(huán)破壞，病程中腦電圖出現(xiàn)典型的周期性三相波對(duì)診斷具有重要意義。Kang等[14]提出，睡眠病理學(xué)在CJD中非常普遍，甚至比CJD診斷中的常見癥狀如視覺障礙、磁共振DWI皮質(zhì)飄帶征和無(wú)動(dòng)性緘默更為常見。

1.5.3 正常壓力性腦積水 NPI以步態(tài)不穩(wěn)、認(rèn)知功能缺損和排尿障礙為典型三聯(lián)征，關(guān)于其精神癥狀的研究較少。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于50例確診特發(fā)性正常壓力腦腦積水患者進(jìn)行回顧性分析，患者的精神癥狀可表現(xiàn)為情感淡漠、焦慮、幻覺、妄想[15]。癥狀并無(wú)特異性，難以與其他器質(zhì)性腦病相區(qū)別，但作為鑒別診斷必須考慮，?？梢蚍至魇中g(shù)而獲得良好的結(jié)果，所以屬于可逆性癡呆。

1.5.4 麻痹性癡呆 GPI是神經(jīng)梅毒最嚴(yán)重的一種類型，其精神癥狀常表現(xiàn)為易激惹、 多疑、淡漠、失眠，少數(shù)有幻覺、妄想，逐漸進(jìn)展為認(rèn)知障礙[16]，但其表現(xiàn)多樣，被稱為“萬(wàn)能的模仿者”，極易被誤診。當(dāng)患者以精神癥狀為首要表現(xiàn),特別是進(jìn)行性加重時(shí)，應(yīng)進(jìn)行梅毒血清學(xué)和腦脊液梅毒抗體檢查，警惕該病可能。

2 癡呆精神行為癥狀的治療

BPSD 的管理應(yīng)遵循個(gè)體化原則，首先需要對(duì)癥狀表現(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)潛在的原因，選擇對(duì)患者及照料者合適的治療方法。現(xiàn)有的實(shí)踐指南一直是推薦非藥物干預(yù)作為首選治療，尤其是針對(duì)激惹和攻擊行為。只有當(dāng)非藥物干預(yù)無(wú)效或者 BPSD 癥狀嚴(yán)重影響患者的生活，患者難以服從照料或者存在緊急情況或安全問題時(shí)才使用藥物治療。

2.1 非藥物治療 許多非藥物療法已被證實(shí)可改善癡呆患者的BPSD癥狀，減少對(duì)患者及照料者的傷害，并且減少藥物的應(yīng)用，尤其是音樂療法、按摩、寵物療法、芳香療法等，以及越來(lái)越多循證證據(jù)支持的DICE(Describe,Investigate,Create and Evaluate) 策略。

2.1.1 音樂療法 音樂可以激活腦內(nèi)杏仁核，引起情感反應(yīng)，并有助于記憶的恢復(fù)。有研究表明，大腦中負(fù)責(zé)處理音樂的區(qū)域，尤其是熟悉的歌曲，即使在癡呆晚期也可能不受影響[17]。音樂療法可降低患者焦慮、壓力，增加松弛感，減少BPSD的發(fā)生，其中互動(dòng)式音樂治療對(duì)BPSD的改善效果更明顯[18]。

2.1.2 按摩 按摩是指利用各種技術(shù)操縱表層和深層的肌肉以及結(jié)締組織。近期一項(xiàng)納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1項(xiàng)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究的Meta分析[19]提示，按摩可有效改善癡呆患者的激越行為，且手部按摩、足部按摩、頭面部按摩均有改善作用，但穴位按摩的效果還有待進(jìn)一步探索。

2.1.3 寵物療法 研究發(fā)現(xiàn)寵物療法可以減少躁動(dòng)，并且提高患者與社會(huì)互動(dòng)的程度和質(zhì)量，對(duì)患者的溝通和應(yīng)對(duì)能力都有積極的影響，并減少患者的孤獨(dú)感及焦慮，降低患者的攻擊性，減輕照護(hù)者的負(fù)擔(dān)[20]。

2.1.4 芳香療法 芳香療法通過從芳香植物中提取精油，用噴霧器或按摩等方式進(jìn)入皮膚，激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)邊緣葉系統(tǒng)和下丘腦反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)身體放松的一種方法。最近一項(xiàng)研究[21]指出，芳香療法(佛手柑精油)可通過多種機(jī)制改善癡呆患者焦慮、躁動(dòng)、疼痛等癥狀。

2.1.5 懷舊療法 懷舊療法不但有利于改善患者認(rèn)知功能，而且有利于照料機(jī)構(gòu)的人員了解患者的生活背景、更好地與患者溝通，減少BPSD，同時(shí)還能改善患者的抑郁情緒和日常生活能力[22]。

2.1.6 認(rèn)知刺激療法 研究顯示認(rèn)知刺激療法不但可以明顯改善患者認(rèn)知功能、情緒及生活質(zhì)量，還能顯著提高患者與照料者交流及與社會(huì)互動(dòng)能力[23-24]。

2.1.7 心理治療 一項(xiàng)納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及439名癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)[25]，在日常護(hù)理中加入心理干預(yù)可以減輕癡呆患者的抑郁和焦慮情緒，改善患者的幸福感。

2.1.8 DICE策略 DICE 干預(yù)措施提供了一種結(jié)構(gòu)化的方法，包括描述行為表現(xiàn)、調(diào)查潛在病因、制定治療方案、持續(xù)監(jiān)測(cè)評(píng)估效果，被認(rèn)為可能是未來(lái)非藥物治療的首選[26]。

除以上方法外，還有體育運(yùn)動(dòng)、光照療法以及電休克治療(MECT)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)等，但對(duì)癡呆患者BPSD癥狀的改善尚待進(jìn)一步明確。另外，在實(shí)施非藥物治療過程中，可將不同療法進(jìn)行組合，形成綜合干預(yù)方案。

2.2 藥物治療 對(duì)于癡呆患者的精神癥狀，非藥物治療效果有限。在非藥物治療失敗，或者患者的行為對(duì)自己或他人造成威脅，又或者患者極度痛苦的情況下，藥物干預(yù)被認(rèn)為是合理的。

2.2.1 抗癡呆藥 有研究表明，膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)，對(duì)癡呆患者出現(xiàn)的幻覺、淡漠、抑郁等行為癥狀有較好的療效；應(yīng)用于AD 和DLB患者BPSD癥狀治療的證據(jù)最為充分，且可能延緩BPSD癥狀的出現(xiàn)；多奈哌齊和卡巴拉汀能夠改善帕金森病(PD)患者的BPSD癥狀，其中多奈哌齊和卡巴拉汀貼劑耐受性相對(duì)較好[27]。N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，如美金剛，對(duì)重度癡呆患者激越和攻擊行為具有一定改善作用[6,27]。

2.2.2 抗抑郁藥 由于癡呆伴發(fā)或共病抑郁的概率高，抗抑郁藥物相對(duì)較少的副作用，所以被普遍應(yīng)用于BPSD的治療。CitAD研究顯示，30 mg西酞普蘭對(duì)癡呆的激惹癥狀有治療效果，但同時(shí)也伴有QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)；近期一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭對(duì)抑郁、焦慮、PD相關(guān)的抑郁以及BPSD有效，沒有與之相關(guān)的心臟不良結(jié)局[28]。艾司西酞普蘭對(duì)BPSD也有效果，雖然證據(jù)較少，但不引起QT間期延長(zhǎng)，常常作為BPSD抗抑郁藥治療的首選藥物[27]。最近一項(xiàng)隊(duì)列研究指出，睡前50 mg的曲唑酮可改善癡呆患者的睡眠情況，且具有良好的耐受性。150～300 mg/d的曲唑酮對(duì)減少FTLD患者的BPSD癥狀有效[27]。應(yīng)避免使用抗膽堿能作用較強(qiáng)如帕羅西汀、三環(huán)類的抗抑郁藥，會(huì)加重認(rèn)知功能損害，甚至導(dǎo)致譫妄。

2.2.3 抗精神病藥 抗精神病藥可分為第一代抗精神病藥(FGAs)和第二代抗精神病藥(SGAs)。FGAs主要通過阻斷中腦至皮層以及邊緣系統(tǒng)的D2受體的突觸后傳遞作用，常用的有氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等。SGAs主要通過阻斷5-羥色胺受體而起到治療作用，常用的藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑等。因抗精神病藥物的安全性問題，臨床醫(yī)生在處方抗精神病藥時(shí)需要權(quán)衡利弊，小劑量起始，根據(jù)患者反應(yīng)緩慢逐漸增量，并且盡量短程應(yīng)用。尤其對(duì)于DLB患者，因其對(duì)抗精神病藥物的副作用極其敏感，因此盡量避免應(yīng)用。建議在用藥前需征得患者和(或)其監(jiān)護(hù)人的同意，并告知服藥帶來(lái)的益處和潛在的不良反應(yīng)。

利培酮被認(rèn)為是抗精神病藥物的一線藥物，對(duì)BPSD的精神癥狀有明顯作用，其用于AD患者激越癥狀的短期治療在歐盟及澳大利亞已得到許可，但美國(guó) FDA尚未批準(zhǔn)[26]。其與多巴胺D1受體結(jié)合能力低，利培酮口服液加重錐體外系癥狀的副作用較小，利培酮導(dǎo)致的錐體外系副作用有劑量依賴性，多在每日劑量超過6 mg時(shí)容易出現(xiàn)錐體外系，所以常用劑量為0.125～0.5 mg,每日2次，最大日劑量應(yīng)該控制在2 mg之內(nèi)[6,27]。利培酮的主要副作用還有有失眠、低血壓、體質(zhì)量增加、心律失常等 。

奧氮平可阻斷5-羥色胺、多巴胺、毒蕈堿受體，是治療BPSD攻擊行為的有效藥物，但因加重PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀，故慎用于PDD患者。奧氮平常見的副作用為鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加，老年人還要警惕直立性低血壓和抽搐的發(fā)生。所以通常劑量在1.25～2.5 mg,每日2次，在大量應(yīng)該控制在10 mg之內(nèi)[6,27]。初次服用或加量過程有可能加重意識(shí)混亂、嗜睡、平衡障礙而導(dǎo)致摔跤。長(zhǎng)期服用須注意遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

喹硫平有對(duì)抗多巴胺、5-羥色胺的作用，對(duì)PD 患者的精神癥狀有效且不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)障礙，因此被推薦小劑量(12.5～200 mg)的喹硫平作為治療PD精神癥狀的一線藥物[6,27]。常見的副作用是鎮(zhèn)靜、頭痛和直立性低血壓。

氯氮平是治療PD精神癥狀最有效的藥物，也是治療PD精神癥狀的一線藥物，控制AD精神癥狀亦有明顯的療效。但因其粒細(xì)胞缺乏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡，所以只有在其他治療無(wú)效的情況下才考慮應(yīng)用，但必須定期復(fù)查血常規(guī)[27]。

2.2.4 心境穩(wěn)定劑 心境穩(wěn)定劑如卡馬西平、丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰鹽，對(duì)躁狂、性沖動(dòng)、激越、攻擊行為可能有效，但目前關(guān)于其治療BPSD療效及安全性研究的證據(jù)結(jié)論不一。和抗精神病藥一樣，此類藥物應(yīng)該從小劑量起始，短期應(yīng)用，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物副作用，尤其是皮疹、肝功能、血常規(guī)等。

2.2.5 苯二氮卓類藥物 此類藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但證據(jù)有限，且受到嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的限制。此類藥物適用于控制酒精及藥物相關(guān)的激越癥狀的治療，對(duì)于精神病性激越患者，可作為抗精神病藥的增效治療[29]。其中，勞拉西泮對(duì)癡呆患者嚴(yán)重的激惹、沖動(dòng)行為可能有效；氯硝西泮能夠改善REM期睡眠行為障礙[27]，但會(huì)加重認(rèn)知功能及增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.6 其他 越來(lái)越多的研究表現(xiàn)，右美沙芬/奎尼丁對(duì)癡呆患者的激惹、興奮、易怒、抑郁等癥狀均有效果，被認(rèn)為是一個(gè)有潛力的未來(lái)治療藥物。其他越來(lái)越受關(guān)注的可能有效的藥物還有匹莫范色林、哌唑嗪、褪黑素、哌甲酯等，尚需進(jìn)一步研究觀察[26-28]。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物EGb761與安慰劑相比，經(jīng)過22～24周的治療，銀杏葉提取物EGb761除了妄想、幻覺和欣快外的輕中度癡呆的BPSD均有效[30]。

BPSD發(fā)生的影響因素眾多，不僅與神經(jīng)系統(tǒng)退化、變性導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的受損及認(rèn)知功能下降有關(guān)，也與患者本身、照料者、環(huán)境因素密切相關(guān)。因此，在癡呆患者出現(xiàn)精神行為癥狀時(shí)，應(yīng)首先排除有無(wú)其他軀體疾病(冠心病、慢性阻塞性肺氣腫、糖尿病、甲狀腺疾病等)、軀體不適(疼痛、感染、便秘、饑餓等)、藥物副作用、環(huán)境變化、過于吵鬧、訴求未被滿足等。在臨床診療應(yīng)結(jié)合患者癥狀及其嚴(yán)重程度和照料者的教育、支持情況，加強(qiáng)全面評(píng)估，實(shí)施個(gè)體化干預(yù)原則。正確的識(shí)別和合理的治療，可為患者減輕痛苦，減輕照料者及社會(huì)負(fù)擔(dān)。