張守字

(北京老年醫(yī)院精神心理一科，北京 100095)

血管性認知障礙(VCI)發(fā)病和腦血管病變密切相關，包含所有血管損害來源的認知功能障礙，核心癥狀為漸進性認知功能障礙、合并有局灶性神經缺損癥狀和體征，一般有多發(fā)性缺血性腦血管病病史、腦血管病的神經影像學證據，以及認知功能障礙和腦血管病發(fā)病時間有密切相關性。VCI包含血管性輕度認知功能障礙(VaMCI)和血管性癡呆(VaD)，前者包括單一認知域損害遺忘型MCI、多認知域損害遺忘型MCI、單一認知域損害非遺忘型MCI以及多認知域損害非遺忘型MCI。VaD是VCI范疇中病情較重的群體，患病率為1.26%～2.4%，占所有癡呆病因的12%～20%[1]。從病史和臨床特征來看，VaD 大體可分為兩個大類： 一類是急性或亞急性發(fā)病，通常有明確的卒中病史，卒中后3～15個月內30%以上患者出現認知損害，9%發(fā)生癡呆，隨訪5年時認知損害患者中44%發(fā)展為癡呆[2]。另一類是漸進或隱襲起病，通常沒有明顯的卒中病史，經歷MCI逐漸發(fā)展為癡呆，占VaD 的36%～67%[3]。

1 血管性認知障礙的病理生理及類型

血管性認知障礙臨床表現多樣，這和其有多種致病因素和腦結構因素有關，腦動脈粥樣硬化及血管狹窄導致的腦血流量下降是VCI發(fā)病重要的病理生理基礎。定義VCI類型的因素包括腦血管的病理學(如缺血性梗塞、腦出血和白質病變)，以及顱內外血管受累與組織改變的解剖位置。而且類似于阿爾茨海默病的特征性病理改變如老年斑及神經纖維纏結也常常見于VCI患者，這也可能是導致VCI患者認知障礙進一步加重的因素[4]。神經影像及神經病理研究發(fā)現臨床中一些無癥狀腦血管病能導致認知功能障礙，該類別中以腦小血管病為主，腦小血管病(SVD)在病理上以動脈粥樣硬化、腔隙性腦梗死、皮層和皮層下的微梗死、腦微出血及腦白質病變?yōu)橹饕卣鱗5]。彌漫腦白質病變(WML)是SVD最常見的病理改變，以額葉和枕葉為著，髓鞘和軸突脫失及神經炎性浸潤為主要病理改變[6]。導致脫髓鞘和神經膠質增生病變涉及多種病理機制，包括血腦屏障損傷、缺氧和灌注不足、氧化應激、神經炎癥等[7]。除外腔隙性腦梗死和腦白質病變以外，血管周圍間隙也是SVD比較顯著的影像學特征，但其和認知功能障礙之間的聯系研究尚少，最近的病理數據表明，SVD可能與清除錯誤聚集的蛋白質有關，而腦血管周圍間隙就是這種清除蛋白障礙時腦血管失調的表現[8]。腦淀粉樣血管病(CAA)是由淀粉樣物質在軟腦膜和大腦皮質小動脈中層沉積導致的腦血管疾病，病理特征為腦小血管和毛細血管管壁內有纖維淀粉樣物(Aβ)沉著，是腦葉性出血的主要誘因。CAA導致的微出血、小出血及皮質淺層鐵質沉著癥是認知功能障礙的發(fā)病因素和發(fā)生VCI的預測指標[9]。伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)是中年發(fā)病的非動脈粥樣硬化性小動脈腦血管疾病，臨床表現為缺血性腦卒中發(fā)作、癡呆、假性球麻痹和偏頭痛，發(fā)病和19號染色體上Notch3基因突變有關[10]。

VCI臨床亞型包括血管性輕度認知損害(VaMCI)、 血管性癡呆(VaD)、混合型癡呆(合并神經變性病癡呆，如AD。VaD曾被分為多發(fā)梗死性癡呆、單個關鍵部位梗死性癡呆、小血管病性癡呆、低灌注性癡呆、出血性癡呆以及其他機制6類(NINDS-AIREN，1993年)[11]。后又被分為大血管病、小血管病、低灌注、腦出血4類(VASCOG，2014年)[12]。最新的血管性認知損害分類共識建議將臨床VCI分為4類：(1)卒中后癡呆(PSD)，即認知障礙發(fā)生在卒中后6個月以內；(2)皮層下缺血性血管性癡呆(SIVaD)；(3)多發(fā)腦梗死性癡呆；(4)混合性癡呆[13]。2017年中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會血管性認知損害分類共識(ADC-VCICC)根據腦血管病影像學特征，將VCI分為5個類型：Ⅰ型為大血管缺血性 VCI，一般為單個關鍵部位梗死，通常在丘腦或者基底節(jié)區(qū)，或者為兩個以上大血管梗死；Ⅱ型為小血管缺血性 VCI，系腦干以外多發(fā)腔隙性腦梗死，伴有中度以上的白質病變；Ⅲ型為低灌注性 VCI，表現為皮層或者皮層下分水嶺梗死伴有白質病變的特殊影像學改變，或者海馬和皮層硬化的特殊病理學改變；Ⅳ型為出血性VCI，表現為單個關鍵部位顱內出血或者其他部位兩個以上部位的顱內出血；Ⅴ型為腦血管病合并AD，系腦血管病合并與AD一致的影像學表現。該標準較為全面地反映了腦血管病對認知功能影響的病因機制，且各類之間具有內在的邏輯關系和互排性[14]。

2 血管性認知障礙的臨床特征

根據最新的血管性認知障礙的診斷標準，血管性輕度認知功能障礙(VaMCI)患者可以僅僅有記憶力下降主訴，日常生活能力無明顯下降或者僅有復雜的日常生活能力輕微下降，尚達不到臨床癡呆診斷標準，即不符合兩個以上的認知域損傷，如記憶力、語言功能、執(zhí)行功能、視空間功能等。血管性癡呆(VaD)診斷首先應符合癡呆診斷標準，且同時具備以下特征之一：(1)急性起病，癡呆發(fā)生與腦血管事件具有時間相關性，在多次腦血管事件下呈波動樣或階梯樣進展病程；(2)緩慢起病，病情逐漸進展，存在信息處理速度、復雜注意力和(或)額葉-執(zhí)行功能顯著減退的證據。且具備下列特征之一：步態(tài)異常、小便失禁、人格/性格改變[12]。腦血管病所致癡呆綜合征是一個異質體，血管性認知障礙的臨床特征可以有異質性，大血管梗死最常損害的領域是語言、執(zhí)行功能、記憶力、注意力，而小血管病變最常損害的領域是執(zhí)行功能和信息處理速度[15]。上述癡呆臨床特征是VCI篩查和診斷的核心要素，與臨床特征一致的腦血管病影像學證據為支持特征，癡呆的其他病因或伴隨病變?yōu)榕懦龢藴?。復雜注意(包括加工速度)和額葉執(zhí)行功能顯著下降被認為是與血管性病因一致的突出臨床特征。對于絕大多數VCI患者來說，其記憶相關結構如內側顳葉可能是完整的，記憶功能相對保存，因此記憶損害不應該是VCI診斷的必要條件。臨床對于VCI的認知評估至少應該包含記憶、語言、視空間/注意力、執(zhí)行等4個主要領域和綜合認知功能，尤其應該重視對執(zhí)行功能和信息處理速度的評估[16]。2018年最新的血管性認知障礙分類研究共識(VICCS)建議將主要VCI定義為至少1個認知領域的臨床顯著缺陷，且顯著影響到工具性日常生活活動能力?；颊叩恼J知衰退逐步發(fā)展，記憶力減退不是必要條件，主要表現為執(zhí)行功能和處理速度受損的癥狀，另外患者可以表現為詞語或視覺內容的延遲回憶缺陷[13]。

3 VCI臨床診斷與評估

血管性認知障礙首先要符合輕度認知功能障礙或者癡呆的診斷標準，具備與臨床特征一致的腦血管病影像學證據，且不能用其他腦疾病或系統(tǒng)性疾病解釋。血管性認知障礙的影像學證據需有與臨床一致的腦血管病影像學證據[12]。

2018年VICCS建議血管性認知功能障礙臨床發(fā)病一般和腦血管事件有一定的時間關聯性，往往和卒中事件同時發(fā)生或者在卒中后數月到幾年內發(fā)生，且具備與臨床一致的腦血管病影像學證據，臨床影像學的評估應該包括如下主要內容：(1)腦萎縮；(2)腦白質病變；(3)腦梗死；(4)腦出血[13]。

臨床總體認知功能評估可以作為VCI癡呆診斷的確定性水平，臨床中認知障礙的評估應包含如下5個核心領域：執(zhí)行功能、記憶力、注意力、語言和視空間功能[13]。在腦中風后的3到6個月期間，推薦使用蒙特利爾認知評估(MoCA)對患者進行常規(guī)評價，能夠較好評價認知功能下降和預測包含認知障礙在內的長期不良事件，但對卒中急性期的譫妄和失語要給予鑒別診斷，以免影響認知功能評價準確性[17]。簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)是最常用的認知篩查和評估測試，篩查 VCI有中等的敏感性，最佳分界值受教育程度的影響，故推薦了教育程度調整值。雖然MoCA篩查VaMCI較MMSE敏感，但特異性低，在各自最佳分界值下，MoCA≥25分的敏感度高于 MMSE≥27分，特異度低于MMSE，存在過度篩查風險，且至今尚缺乏最佳分界值及其教育程度調整值一致性共識[18]。美國國家阿爾茨海默病合作中心(NACC)曾建議將MoCA 分界值調低到≤21分，但篩查 VaMCI 的敏感性為0.94，特異性僅0.42，建議臨床使用MMSE結合MoCA 來對VCI進行篩查和評估[19]。

中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會血管型認知損害分類共識(ADC-VCICC)建議依據腦血管病和癡呆之間的關聯強度及是否合并其他致病因素做出VaD診斷，主要通過3種關聯關系來評估兩者之間的相關性：(1)認知損害與腦血管病事件之間的時間關系；(2)認知損害表現與影像學改變之間的關系；(3)影像學改變與腦血管病臨床表現之間的定位關系，最后達成腦血管病是癡呆的主要病因。ADC-VCICC提出了通過病史和臨床表現判斷癡呆與腦血管病之間相關性的操作標準[20]。

4 VCI的治療

已有研究指出VCI患者的腦皮質、海馬和紋狀體等部位存在乙酰膽堿通路的破壞、乙酰膽堿含量的減少和乙酰膽堿活性的下降等，這些為膽堿酯酶抑制劑治療VCI提供了理論基礎。鹽酸多奈哌齊可特異性抑制腦內乙酰膽堿的降解，提高中樞神經系統(tǒng)，尤其是皮質和基底節(jié)等部位的乙酰膽堿濃度，已被批準用于對AD的治療。關于鹽酸多奈哌齊療效的Meta分析表明其能夠改善VaD患者的認知功能，推薦用于血管性癡呆治療[21]。但也有證據提示鹽酸多奈哌齊的臨床療效尚不能確定[22]，中華醫(yī)學會中國癡呆與認知障礙診治指南(2015)推薦多奈哌齊可以用于全程治療VaD[23]。

重酒石酸卡巴拉汀是一種選擇性作用于腦部的非特異性的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制劑，可通過增加皮質和海馬等區(qū)域神經細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度改善認知功能。有2項高質量大樣本的RCT研究顯示加蘭他敏能顯著改善VaD患者的認知、總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀[24]。興奮性氨基酸受體拮抗劑鹽酸美金剛是一個治療中重度阿爾茨海默病的藥物，有2項RCT評估了美金剛對輕至中度VaD的療效，薈萃分析提示美金剛能顯著改善認知和行為，但無顯著的功能及臨床總體變化改善，耐受性較好[24]。

在其他治療藥物中，在國家“十一五”期間由賈建平教授主持的一項為期24周的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗發(fā)現丁苯酞可以有效改善缺血性皮層下非癡呆型血管性認知功能障礙患者的認知功能和日常生活能力[23]。此外，像尼莫地平、吡拉西坦、石杉堿甲、尼麥角林、長春西汀等藥物，雖然多年來被應用于血管性認知功能障礙的治療，但目前為止國內外仍無充分的證據證明這類藥物有效。還有研究發(fā)現活血化瘀中藥制劑治療血管性癡呆有一定效果，且較為安全，但目前臨床試驗質量有待提高。

在血管性認知障礙治療中預防性治療是非常重要的一部分。大量的流行病學研究證明高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等血管性危險因素是VCI的重要致病因素，積極治療和控制血管性危險因素是預防VCI的重要環(huán)節(jié)。