陳學(xué)燕 李利亞 萬(wàn)冬桂 李園

乳腺癌是女性惡性腫瘤死亡的主要原因，女性腫瘤患者中乳腺癌的發(fā)病比例（46.3%）和死亡比例（13.0%）均最高[1]，隨著醫(yī)療服務(wù)的普及和技術(shù)水平的提高，乳腺癌患者生存期顯著延長(zhǎng)，第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，對(duì)側(cè)乳腺癌（contralateral breast cancer，CBC）已成為常見(jiàn)的第二原發(fā)癌，有報(bào)道顯示CBC 發(fā)病率每年增加0.5%～1.0%[2]。乳腺癌患者罹患對(duì)側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群發(fā)生乳腺癌的2～7 倍[3]。本研究通過(guò)對(duì)雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（bilateral primary breast cancer，BPBC）患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討兩側(cè)腫瘤病灶的組織病理學(xué)差異及臨床病理因素在對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生中的作用，以期為存在高危因素的單側(cè)乳腺癌患者提供針對(duì)性干預(yù)和監(jiān)測(cè)的依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科2016 年1月1 日至2018 年12 月31 日收治乳腺癌患者共563 例（多次住院的患者按1 例計(jì)算），其中BPBC 患者28 例。BPBC 患者中2 例無(wú)法排除對(duì)側(cè)轉(zhuǎn)移、1 例拒絕穿刺活檢致病理診斷不明確、1 例合并十二指腸內(nèi)分泌腫瘤且病理資料不完整而剔除，最終納入24 例，隨訪至2019年7 月15 日。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 BPBC 鑒別標(biāo)準(zhǔn) （1）生長(zhǎng)部位及浸潤(rùn)性：原發(fā)癌灶多呈單發(fā)性，多位于外上象限，在乳腺實(shí)質(zhì)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移癌則多呈多發(fā)性，多位于乳腺內(nèi)側(cè)象限或胸正中線或乳腺尾葉的脂肪組織內(nèi)，呈膨脹性生長(zhǎng)；（2）原位癌：可在再發(fā)癌灶里找到原位癌成分（可靠證據(jù)之一）；（3）組織學(xué)：雙側(cè)癌灶組織病理學(xué)不同或細(xì)胞核分化程度有明顯差異；（4）時(shí)間間隔：兩側(cè)腫瘤病灶間隔時(shí)間在5 年以上，且無(wú)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)[4]。

1.2.2 異時(shí)性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（metachronous bilateral primary breast cancer，MBPBC）和同時(shí)性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（synchronous bilateral primary breast cancer，SBPBC）的界定 參照文獻(xiàn)[5]，以24 個(gè)月作為分界。

1.2.3 第一原發(fā)癌的界定 將SBPBC 中癌灶直徑大或分級(jí)更高一側(cè)界定為第一原發(fā)癌，MBPBC 中早發(fā)現(xiàn)的一側(cè)界定為第一原發(fā)癌[6]。

1.2.4 免疫組化及分子分型判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017 年版）》[7]中的乳腺癌分子分型的標(biāo)志物檢測(cè)和判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.5 隨訪 24 例患者均通過(guò)電話隨訪，將第二原發(fā)癌病理確診的時(shí)間作為隨訪起始時(shí)間，觀察總生存期（overall survival，OS），隨訪截止日期為2019 年7 月15 日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法；兩側(cè)腫瘤病灶免疫組化受體的一致性檢驗(yàn)采用Kappa 檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并計(jì)算累積存活率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

2.1.1 BMI 24 例BPBC 患者中SBPBC 6 例（25%），MBPBC 18 例（75%）。BMI＜18.5kg/m2（偏瘦）1 例、18.5～23.9kg/m2（正常）10 例、≥24kg/m2（偏胖）13 例，平均BMI（24.43±3.87）kg/m2。依據(jù)BMI 水平，將563 例患者分為偏胖（BMI≥24kg/m2）和不胖（BMI＜23.9kg/m2）兩組，偏胖組患者BPBC 發(fā)病率（4.33%，13/300）高于不胖組（4.18%，11/263），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

2.1.2 發(fā)病年齡 24 例BPBC 患者第一原發(fā)癌的發(fā)病年齡34～73 歲，中位發(fā)病年齡48 歲，平均發(fā)病年齡（50.42±10.91）歲。MBPBC 患者第一原發(fā)癌的發(fā)病年齡34～66 歲，中位發(fā)病年齡47.5 歲，平均發(fā)病年齡（48.44±9.49）歲；SBPBC 患者首發(fā)癌的發(fā)病年齡46～73 歲，中位發(fā)病年齡52.5 歲，平均發(fā)病年齡（56.33±13.62）歲。MBPBC 患者第一原發(fā)癌的平均發(fā)病年齡早于SBPBC患者首發(fā)癌的平均發(fā)病年齡，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.187）。

2.1.3 兩側(cè)病灶發(fā)病間隔時(shí)間 24 例BPBC 患者總體發(fā)病間隔時(shí)間為0～18 年，中位發(fā)病間隔6.5 年，平均發(fā)病間隔時(shí)間為（7.15±5.59）年。MBPBC 發(fā)病間隔3～18 年，中位發(fā)病間隔9 年，平均發(fā)病間隔時(shí)間為（9.44±4.45）年。＜24 個(gè)月界定為SBPBC。SBPBC 患者除1 例（間隔1.5 年）外均為同時(shí)發(fā)現(xiàn)，且兩側(cè)均伴有不同程度轉(zhuǎn)移，兩側(cè)病灶平均發(fā)病間隔時(shí)間為（0.25±0.61）年，MBPBC 和SBPBC 兩側(cè)病灶發(fā)病間隔差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

2.2 腫瘤病灶的臨床病理特征 24 例患者中，第二原發(fā)癌初診時(shí)的臨床分期以0～Ⅱ期居多（58.33%），比第一原發(fā)癌/首發(fā)癌的臨床分期早，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩側(cè)癌灶均以雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性，而人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）陰性多見(jiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩側(cè)癌灶ER、PR 受體表達(dá)一致性較差（Kappa＜0.4），HER-2 表達(dá)存在一致性，且一致性較好（Kappa＞0.75，P＜0.05）。兩側(cè)癌灶均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩側(cè)癌灶分子分型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均以Luminal 型為主，且以LuminalB 型多見(jiàn)，見(jiàn)表1、2。

2.3 臨床治療情況

2.3.1 SBPBC 6 例SBPBC 患者，由于腫瘤分期較晚，故未行手術(shù)治療，5 例行以化療和內(nèi)分泌治療為主的全身解救性治療，另1 例患者拒絕放化療，而僅行內(nèi)分泌姑息治療，與單側(cè)晚期乳腺癌的治療并無(wú)差別。晚期乳腺癌解救性全身治療臨床指南原則：（1）晚期乳腺癌包括復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是不可治愈的疾病。（2）治療的主要目的是緩解癥狀、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期；（3）應(yīng)盡可能在決定治療方案前對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行活檢，尤其是孤立性病灶，以明確診斷；（4）重新評(píng)估腫瘤的ER、PR 和HER-2 狀態(tài)；（5）局部治療，如手術(shù)和放療在初治為Ⅳ期乳腺癌中的價(jià)值還不明確；（6）只有當(dāng)全身藥物治療取得很好的療效時(shí)，才可考慮姑息性的局部治療，以鞏固全身治療的效果。

表124 例BPBC 患者腫瘤病灶的臨床特征[例（%）]

2.3.2 MBPBC 18 例MBPBC 患者第一原發(fā)癌均行根治性手術(shù)切除，術(shù)后8 例接受內(nèi)分泌治療，10 例未行內(nèi)分泌治療的患者中4 例激素受體陰性，4 例激素受體狀態(tài)不詳，1 例為原位癌，另1 例激素受體陽(yáng)體但拒絕內(nèi)分泌藥物治療；第二原發(fā)癌15 例行根治切除術(shù)，10 例激素受體陽(yáng)性的患者均接受內(nèi)分泌治療（其中2 例HER-2 受體陽(yáng)性的患者均行曲妥珠單抗靶向治療），另7 例未行內(nèi)分泌治療。

2.4 患者生存分析 24 例患者中失訪1 例，隨訪率95.83%。BPBC 患者平均生存時(shí)間估計(jì)值為5.12 年；SBPBC 患者1 例尚存活，另外5 例OS 分別為2、2.5、1.4、7.3 和2.8 年，平均生存時(shí)間估計(jì)值3.22 年；MBPBC患者13 例尚存活，1 例失訪，4 例死亡，平均生存時(shí)間估計(jì)值5.99 年。MBPBC 患者生存期長(zhǎng)于SBPBC 患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

3 討論

乳腺癌大多表現(xiàn)為浸潤(rùn)性癌，目前尚無(wú)十分明確的標(biāo)準(zhǔn)去界定雙側(cè)乳腺癌是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移。綜合Robbins和Berg 于1964 年擬定的鑒別標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合后來(lái)研究，將BPBC 的鑒別標(biāo)準(zhǔn)作了歸納。關(guān)于SBPBC 和MBPBC 的界定，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一明確的標(biāo)準(zhǔn)，多以6 個(gè)月為分界，但有學(xué)者認(rèn)為，乳腺癌細(xì)胞克隆增殖周期長(zhǎng)，由一個(gè)癌細(xì)胞增殖到可探查的體積至少需要1 年，以6 個(gè)月為分界劃分SBPBC 和MBPBC 不符合癌細(xì)胞生物學(xué)特性。

雙側(cè)乳腺所處內(nèi)分泌和暴露環(huán)境大致相同，對(duì)單側(cè)乳腺起作用的致癌因素也可能刺激另一側(cè)乳腺癌變導(dǎo)致BPBC，同理，影響單側(cè)乳腺癌預(yù)后的因素對(duì)雙側(cè)乳腺癌的預(yù)后也有重要影響。臨床上統(tǒng)計(jì)的雙側(cè)乳癌占同期全部乳腺癌的2%～11%[8]。本研究乳腺癌人群的BPBC 發(fā)病率為4.26%，與報(bào)道相符。除了1 例患者兩側(cè)腫瘤病灶間隔1.5 年相繼確診，其余均為同時(shí)發(fā)現(xiàn)，而且發(fā)現(xiàn)時(shí)即伴有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在判斷屬于原發(fā)性癌還是轉(zhuǎn)移性癌仍存疑，但腫瘤穿刺病理提示有原位癌成分，或組織病理學(xué)有差異，故考慮為BPBC 可能性大。本研究共統(tǒng)計(jì)了24 例BPBC，其中SBPBC 患者18例，MBPBC 患者6 例，臨床上關(guān)于MBPBC 與SBPBC的界定仍有爭(zhēng)議，王昊天等[5]利用二元logistics 回歸的方法探究與BPBC 發(fā)病間隔相關(guān)的因素，并篩選劃分SBPBC 和MBPBC 最準(zhǔn)確的時(shí)間界點(diǎn)，最終得出以24個(gè)月為劃分標(biāo)準(zhǔn)最為合理，本研究參考此建議，以24個(gè)月作為界點(diǎn)。

表224 例BPBC 患者兩側(cè)腫瘤病灶免疫組化表達(dá)一致性檢驗(yàn)

圖1 SBPBC 和MBPBC 患者的生存曲線

本研究中MBPBC 第一原發(fā)癌的平均發(fā)病年齡為（48.44±9.49）歲，SBPBC 第一原發(fā)癌的平均發(fā)病年齡為（56.33±13.62）歲。國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究顯示，BPBC 患者第一原發(fā)癌的發(fā)病年齡較單側(cè)乳腺癌患者早10年左右[9]。Narod 等[10]對(duì)瑞典78775 例乳腺癌患者進(jìn)行的研究顯示，乳腺癌患者中首次發(fā)病年齡＜50 歲的患者發(fā)生對(duì)側(cè)乳癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于50 歲以后發(fā)病的患者。Shankar 等[6]對(duì)532 例乳腺癌患者進(jìn)行年齡分組，發(fā)現(xiàn)20～40 歲年齡組患者對(duì)側(cè)罹患乳腺癌的發(fā)病率為83.3%（P=0.006）。足以說(shuō)明發(fā)病年齡是一個(gè)很重要的影響因素，對(duì)于絕經(jīng)前罹患乳腺癌的患者需要加強(qiáng)對(duì)側(cè)乳腺的監(jiān)測(cè)。另外本研究總的平均發(fā)病間隔（7.15±5.59）年；MBPBC 平均發(fā)病間隔（9.44±4.45）年，MBPBC 患者罹患對(duì)側(cè)乳腺癌的時(shí)間與單側(cè)乳癌容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間接近，所以在第一原發(fā)癌灶發(fā)現(xiàn)的5～10 年內(nèi)應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)側(cè)乳腺的監(jiān)測(cè)并排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。

本研究中54.17%的患者BMI≥24kg/m2，具有更高的BPBC 發(fā)病率。BMI 是一個(gè)評(píng)估體脂指數(shù)的指標(biāo)，可以在一定程度反映肥胖程度。肥胖往往伴隨著血脂、血壓、血糖代謝的紊亂，血脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致雌激素抵抗而分泌過(guò)多，從而刺激乳腺細(xì)胞異常增殖。提示偏胖的乳腺癌患者需要加強(qiáng)體重控制，并做好對(duì)側(cè)乳腺的監(jiān)測(cè)。

臨床特征方面，大多研究表明第二原發(fā)癌的臨床分期較第一原發(fā)癌早[6]，主要與乳癌患者對(duì)側(cè)乳腺監(jiān)測(cè)的加強(qiáng)有關(guān)。本研究也顯示第二原發(fā)癌初診時(shí)的臨床分期比第一原發(fā)癌早，以0～Ⅱ期居多（58.33%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與部分患者第二原發(fā)癌發(fā)現(xiàn)或就診時(shí)間較晚有關(guān)。ER、PR、HER-2 受體是乳腺癌患者治療和預(yù)后重要的免疫組化生物標(biāo)志，對(duì)病理類型相同的BPBC 患者，受體的表達(dá)狀態(tài)也是判斷兩側(cè)腫瘤異質(zhì)性的參考標(biāo)志。本研究顯示，兩側(cè)腫瘤病灶均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主要病理類型，ER 陽(yáng)性、PR 陽(yáng)性、HER-2 陰性多見(jiàn)，兩側(cè)腫瘤病灶ER、PR 表達(dá)及分子分型一致性較差（Kappa＜0.4）提示BPBC 患者兩側(cè)腫瘤病灶之間具有獨(dú)立性和異質(zhì)性。HER-2 過(guò)表達(dá)是影響乳腺癌預(yù)后的不良因素之一，劉志英等[11]報(bào)道HER-2 過(guò)表達(dá)在BPBC 的浸潤(rùn)性癌中較單側(cè)乳腺癌顯著。但本研究?jī)蓚?cè)腫瘤病灶均以HER-2 陰性多見(jiàn)，可能與病例數(shù)較少或免疫組化資料缺失有關(guān)。這些標(biāo)志物是預(yù)測(cè)預(yù)后的因素，兩側(cè)癌灶受體表達(dá)有差異性，則對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)也各不相同，其中ER 陽(yáng)性/PR 陽(yáng)性腫瘤的反應(yīng)率最佳，ER 陽(yáng)性/PR 陰性和ER 陰性/PR 陽(yáng)性腫瘤的反應(yīng)率較低[12]，建議對(duì)BPBC患者分別檢測(cè)兩側(cè)腫瘤病灶的ER、PR 和HER-2 表達(dá)狀態(tài)。

治療方面，BPBC 患者的治療與單側(cè)乳腺癌的治療無(wú)明顯差異，每一側(cè)腫瘤均應(yīng)按照獨(dú)立的腫瘤病灶進(jìn)行最大限度的根治性治療。內(nèi)科治療需要兼顧兩側(cè)腫瘤病灶且不能對(duì)患者總體治療效果產(chǎn)生負(fù)面影響，輔助治療通常比較復(fù)雜，治療方案取決于侵襲性更強(qiáng)的一側(cè)腫瘤[13]。當(dāng)任何一側(cè)乳腺癌ER 陽(yáng)性時(shí)，均適用于內(nèi)分泌治療。大多研究表明一側(cè)癌灶進(jìn)行內(nèi)分泌及化療能夠降低第二原發(fā)癌的發(fā)生率，但也不能忽視這些輔助治療手段的遠(yuǎn)期致癌作用，需要加強(qiáng)全身監(jiān)測(cè)，避免第二原發(fā)惡性腫瘤的產(chǎn)生。

生存期和預(yù)后方面，在生存期和預(yù)后方面，MBPBC患者的生存及預(yù)后較SBPBC 患者佳。Meta 分析結(jié)果顯示，SBPBC 患者組1、5、10 年生存率均明顯低于MBPBC患者[14]?？紤]與SBPBC 患者腫瘤負(fù)荷較大、發(fā)現(xiàn)就診時(shí)間較晚及兩側(cè)腫瘤的異質(zhì)性表達(dá)有關(guān)。

綜上所述，BPBC 兩側(cè)腫瘤病灶在免疫組化表達(dá)、分子分型、臨床分期方面具有差異性，第一原發(fā)癌發(fā)病早、偏胖是BPBC 發(fā)病的重要預(yù)測(cè)因素，在第一原發(fā)癌灶發(fā)病后的5～10 年容易罹患對(duì)側(cè)乳腺癌。在治療方面BPBC 患者的治療與單側(cè)乳腺癌的治療無(wú)明顯差異，每一側(cè)腫瘤均應(yīng)按照獨(dú)立的腫瘤病灶進(jìn)行最大限度的根治性治療。