李茹月，崔文瑞，王 芳，鄭嬌嬌，郝 婷，哈春芳

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤,其死亡率在婦科惡性腫瘤中位居首位[1]。臨床上經過腫瘤減滅術與化療后，約90%患者能達到完全緩解，但70%～80%患者在2～5年內復發(fā)[2]。因此卵巢癌初治后動態(tài)監(jiān)測、及早發(fā)現(xiàn)術后復發(fā)對提高卵巢癌患者生存率十分重要。腫瘤標記物中CA125在監(jiān)測上皮性卵巢癌復發(fā)中最常用，大量研究表明其對卵巢癌復發(fā)的預測及診斷有明確意義，另外一些研究表明HE4在診斷上皮性卵巢癌復發(fā)方面較CA125具有更高的敏感性和特異性[3-4]。卵巢癌風險預測模型(ROMA指數(shù))是聯(lián)合HE4與CA125并結合患者是否絕經建模計算出預測指數(shù)，用于評估女性罹患卵巢癌的風險,目前已有許多研究表明聯(lián)合檢測CA125與HE4及ROMA指數(shù)提高了上皮性卵巢癌診斷的準確性。但目前缺乏卵巢癌初治后監(jiān)測ROMA指數(shù)預測及診斷卵巢癌復發(fā)的相關臨床研究。本研究旨在通過回顧性分析探討ROMA指數(shù)在上皮性卵巢癌復發(fā)中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年1月-2018年12月于寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院及腫瘤醫(yī)院經過初始治療(滿意的腫瘤細胞減滅術聯(lián)合化療)并根據(jù)RICEST標準評價療效達到完全緩解的上皮性卵巢癌患者81例。復發(fā)組23例，年齡38～72歲，平均年齡55歲，其中絕經15例，未絕經8例；早期(FIGO分期 Ⅰ～Ⅱ期)1例，晚期(FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期)22例；漿液性腺癌20例，黏液性腺癌2例，透明細胞癌1例。未復發(fā)組58例，年齡21～73歲，平均年齡53歲，其中絕經37例，未絕經21例；早期(FIGO分期 Ⅰ～Ⅱ期)20例，晚期(FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期)38例；漿液性腺癌45例，黏液性腺癌5例，子宮內膜樣癌4例，透明細胞癌3例，混合型癌1例。復發(fā)組與未復發(fā)組在初治后血清CA125水平分別為(12.25±10.41)U/mL、(11.01±4.92)U/mL，血清HE4水平分別為(69.42±26.61)pmol/L、(64.52±28.64)pmol/L,ROMA指數(shù)分別為9.73%±6.70%、9.14%±6.97%，相比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 檢測方法：所有納入對象在接受初始治療后定期復查時抽取空腹抗凝血3～5 mL，35 000 r/min離心10 min分離血清并上機檢測。采用羅氏 Cobas 602電化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清CA125和HE4。CA125的參考范圍：0～35 U/mL；HE4的參考范圍：0～140 pmol/L。應用ROMA分析軟件(CanAg Diagnostics AB 公司)計算 ROMA 指數(shù)，計算公式:絕經前預測指數(shù)(PI)=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125);絕經后預測指數(shù)(PI)=-8.09+1.04 ×LN(HE4)+ 0.732×LN (CA125)。ROMA(%)=[exp(PI)×100]/[1 + exp (PI)]。

2 結果

2.1 復發(fā)組CA125、HE4及ROMA指數(shù)陽性率比較：復發(fā)組血清CA125、HE4及ROMA指數(shù)的陽性率分別為95.7%，87.0%，95.7%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 復發(fā)組三項指標變化情況[n(%)]

2.2 復發(fā)組20例CA125、HE4及ROMA指數(shù)變化時間與影像學提示復發(fā)時間比較：血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)出現(xiàn)變化時間較影像學出現(xiàn)變化時間早，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。CA125、HE4與ROMA指數(shù)三者之間出現(xiàn)陽性時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 三項指標診斷上皮性卵巢癌復發(fā)的ROC曲線及曲線下面積(AUC)比較:以未復發(fā)組為參照時，血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)診斷上皮性卵巢癌復發(fā)的ROC曲線下面積分別為0.952、 0.900、 0.955,ROMA指數(shù)面積最大，ROMA指數(shù)優(yōu)于CA125、HE4，見圖1(目錄后)。

表2 復發(fā)組三項指標變化時間與影像學復發(fā)時間比較

2.4 CA125、 HE4、ROMA指數(shù)診斷上皮性卵巢癌復發(fā)的界值及效能的比較：CA125、HE4、ROMA指數(shù)診斷卵巢癌復發(fā)界值分別為35.18 U/mL、109.61 pmol/L、16.34%,ROMA指數(shù)的靈敏度、陰性預測值最高，CA125的特異度及陽性預測值、Youden指數(shù)較其他兩項指標高，見表3。

表3 CA125、HE4及ROMA指數(shù)診斷復發(fā)的界值及效能比較(%)

3 討論

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤， 其中上皮性卵巢癌因早期癥狀不典型、進展迅速、盆腹腔種植轉移早,70%的患者就診時已屬晚期,其死亡率在婦科惡性腫瘤中位居首位。即使經過手術、化療等治療手段達到臨床完全緩解,仍有70%的患者復發(fā),5年生存率僅為20%～30%[5]，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷上皮性卵巢癌復發(fā)對指導復發(fā)后治療、提高患者生存率十分重要。

腫瘤標記物中CA125是上皮性卵巢癌的首選檢測血清學指標，在診斷、監(jiān)測上皮性卵巢癌復發(fā)中最常用[6]，CA125術前、術后的水平,化療前和化療后指標下降幅度等因素都可積極預測上皮性卵巢癌復發(fā)的風險。HE4是近年來發(fā)現(xiàn)的卵巢癌相關的新興腫瘤標記物，Schummer等[7]發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌中高表達，但在正常卵巢組織、癌旁組織中不表達，大量研究表明，HE4作為腫瘤標記物檢測上皮性卵巢癌復發(fā)時，其特異度及敏感度均高于CA125[8]。ROMA指數(shù)是Moore等[9]在一項多中心前瞻性研究中提出的,聯(lián)合檢測HE4與CA125血清水平并結合絕經狀態(tài)來預測盆腔包塊患者中卵巢惡性腫瘤發(fā)病風險的數(shù)學模型,國內趙鵬[10]最新的研究證明，在卵巢癌復發(fā)及轉移后，患者的ROMA指數(shù)有不同程度的升高，差異有統(tǒng)計學意義，證明ROMA指數(shù)的變化對卵巢癌患者預后及病情變化有一定的臨床指導作用。

本研究評估CA125、HE4及ROMA指數(shù)在上皮性卵巢癌復發(fā)診斷中的價值。結果顯示，在復發(fā)組中，HE4陽性率略低于CA125及ROMA指數(shù)，說明正常三項指標在卵巢癌復發(fā)患者中出現(xiàn)陽性可能性基本一致。對復發(fā)組三項指標都陽性的20例患者進行分析，三項指標在初治后隨訪過程中血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)出現(xiàn)變化時間分別為(8.65±4.64)個月、(8.45±3.97)個月、(8.55±4.87)個月，較影像學出現(xiàn)變化時間(10.75±5.04)個月提前2～3個月，且差異有統(tǒng)計學意義，說明CA125、HE4與ROMA指數(shù)能更早地提示復發(fā)，臨床中上皮性卵巢癌患者在隨訪過程中出現(xiàn)三項指標的升高，應當引起重視。但是CA125、HE4與ROMA指數(shù)之間差異無統(tǒng)計學意義,這與目前一些研究結果提示HE4較CA125變化早數(shù)月結果不一致[11-12]，但目前該方面研究均為小樣本的研究，可能需要更大樣本量、多中心研究來進一步驗證。

在診斷卵巢癌復發(fā)的ROC曲線中，血清CA125、HE4、ROMA指數(shù)診斷上皮性卵巢癌復發(fā)的AUC分別為0.952、 0.900、 0.955，ROMA指數(shù)的AUC較血清CA125及HE4大，說明其診斷卵巢癌復發(fā)的價值更高，臨床工作中ROMA指數(shù)的診斷價值優(yōu)于單項檢測。血清CA125診斷復發(fā)的界值為35.18 U/mL，與其初次診斷上皮性卵巢癌界值基本相同；ROMA指數(shù)診斷復發(fā)的界值為16.34%，與其初次診斷上皮性卵巢癌界值差別不大；但血清HE4診斷復發(fā)的界值為109.61 pmol/L，較其初次診斷上皮性卵巢癌界值明顯偏低。目前關于HE4參考范圍仍有爭議，可能需要更大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)來確定[13-14]。對血清 CA125、 HE4 水平以及ROMA指數(shù)診斷復發(fā)效能的比較顯示，ROMA指數(shù)靈敏度優(yōu)于CA125、HE4，這表明在卵巢癌初治后的每次隨訪中ROMA指數(shù)也應當重視。另外，在本研究中HE4在診斷上皮性卵巢癌復發(fā)時的靈敏度明顯低于CA125與ROMA指數(shù)，特異度也低于CA125，這與賈素娟等人[15]的研究結果不相符，但臨床對于術后聯(lián)合檢測CA125與HE4監(jiān)測上皮性卵巢癌復發(fā)仍存在爭議，需要多中心、大樣本、前瞻性研究來進一步驗證HE4在上皮性卵巢癌復發(fā)中的診斷價值。

綜上所述，在上皮性卵巢癌初治后的隨訪過程中，血清學CA125、HE4及ROMA指數(shù)較影像學能更早地提示腫瘤復發(fā)，在復發(fā)的診斷中，CA125具有明確的臨床價值，但ROMA指數(shù)可以提高診斷的靈敏度。