顧靖華 邱宜軍 徐旭東 蔣牧 徐志豪

血清CA125 是一種高分子量的黏蛋白樣糖蛋白，經(jīng)相關(guān)研究證實主要存在于正常胚胎體腔上皮來源的組織中，如輸卵管、子宮內(nèi)膜及宮頸內(nèi)膜以及間皮細胞（包括胸膜、腹膜、心包膜）［1］，是否同時表達于氣道上皮尚不明確。支氣管擴張急性感染時的炎癥反應(yīng)以支氣管管腔內(nèi)中性粒細胞募集及支氣管壁和肺組織內(nèi)中性粒細胞、單核巨噬細胞、肥大細胞、CD4+細胞浸潤為特征，這些炎癥細胞釋放多種細胞因子，包括IL-16、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及內(nèi)皮素-1 等，從而導(dǎo)致支氣管黏膜上皮損壞、壞死、脫落［2］。因此，推測首先在氣道上皮中存在CA125 的表達，同時在支氣管擴張感染期因受到細胞因子的介導(dǎo)作用，從而使得血清CA125 異常升高。本文通過研究支氣管擴張患者中CA125 與TNF-α、IL-8 等檢驗指標的相關(guān)性來闡述作者的假設(shè)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2010 年英國胸科協(xié)會非囊性纖維化支氣管擴張指南標準［3］，入選2016 年1 月至12月浙江普陀醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的支氣管擴張患者89例，根據(jù)血清CA125 水平，分為CA125 升高組和正常組。其中血清CA125 升高者35 例，CA125 水平為54.90（35.28～160.30）U/ml，其中男17 例，女18 例；年齡67.0（36.0～90.0）歲。血清CA125 正常組54 例，CA125 水平為18.73（5.78～34.92）U/ml，男23 例，女31 例；年齡65.0（27.0～85.0）歲。其中升高組患者均予以復(fù)查血清CA125。排除標準：合并婦科疾病、妊娠、肝硬化、心功能不全、慢性腎病、漿膜腔積液、活動性肺結(jié)核及惡性腫瘤患者。

1.2 方法 所有患者均清晨空腹采集靜脈血，進行如下指標測定。（1）CA125：采用電化學發(fā)光免疫分析法（Cobas e601，德國羅氏公司），其參考值范圍0～35U/ml。（2）其他指標：TNF-α、IL-8 采用化學發(fā)光法測定（Immulite1000，德國西門子公司），其中TNF-α 參考值范圍0～8pg/ml；IL-8 參考值范圍0～62pg/ml。采用五分類法檢查血常規(guī)（XE2100d，日本Sysmex 公司），其參考值范圍（4.0～10.0）×109/L。采用免疫比濁法（德國羅氏公司）檢測C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），其參考值范圍0～5mg/L。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料均以中位數(shù)M（min-max）表示，連續(xù)性變量比較采用非參數(shù)秩和檢驗，兩組率之間的比較采用χ2檢驗。相關(guān)分析采用Pearson 或Spearman 簡單相關(guān)，對相關(guān)變量納入回歸方程，采用逐步回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CA125 升高組和正常組的一般資料 見表1。

表1 CA125升高組與正常組臨床參數(shù)比較

2.2 CA125 升高組治療前后以及治療后與CA125 正常組各參數(shù)比較 見表2。

表2 CA125升高組治療前后以及治療后與CA125正常組各參數(shù)比較

2.3 CA125 影響因素的簡單相關(guān)分析 Pearson 或Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示：CA125 與WBC、CRP 和TNF-α 均呈正相關(guān)（P 值＜0.05），而與年齡、性別、病程、IL-8 無相關(guān)性。

2.4 CA125 水平影響因素的多元逐步回歸分析 以CA125 作 為 因 變 量，WBC、CRP 和TNF-α 作為自變量，進行多元逐步回歸分析，得到回歸方 程 為：CA125=6.934+1.529*CRP+0.170* 白 細胞+1.673*TNF-α。多元逐步回歸分析表明CRP、TNF-α 是支氣管擴張患者CA125 的獨立影響因素。

3 討論

本次共納入符合標準支氣管擴張患者89 例，其中CA125 升高者35 例，約占39.3%，此支持了作者的假設(shè)：在支氣管擴張患者中存在某種機制促使CA125 的異常表達。CA125 升高組、正常組相比，兩組間在年齡、性別、病程方面差異均無統(tǒng)計學意義，說明年齡、性別等一般基數(shù)資料并非決定CA125 的因素。

本資料顯示，無論是CA125 升高組患者治療前后自身對照，還是CA125 升高組和正常組相比，WBC、CRP、血清CA125、TNF-α、IL-8 組間比較均存在統(tǒng)計學差異。提示CA125 與WBC、CRP 等炎性標志物、炎性細胞因子之間存在一定關(guān)聯(lián)。既往也有學者研究發(fā)現(xiàn)，CA125 除了在婦科惡性疾病中表達外，在某些炎癥性疾病中也可升高，如腹部炎癥等，但具體機制不完全清楚，推測可能與白介素因子間接作用相關(guān)［4-5］。CRP 是一種肝臟合成的急性時相蛋白，由TNF、IL-1等細胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，對疾病的診斷雖無特異性，但其濃度上升是各種原因引起的炎癥和組織損傷的靈敏指標，因此是輔助檢測機體炎性狀態(tài)的一個重要指標。腫瘤壞死因子（TNF）是一種多肽激素，其由巨噬細胞和單核細胞分泌的一種重要細胞因子，并參與多種生理和免疫過程的重要介質(zhì)。最近有研究表明，支氣管擴張癥的氣道中TNF-α 表達上調(diào)，且與氣道中中性粒細胞的數(shù)量相關(guān)，在誘導(dǎo)、趨化中性粒細胞到氣道中起重要作用［6］。另有研究表明［7］，TNF-α 通過誘導(dǎo)上皮細胞ICAM-l 表達上調(diào)，使內(nèi)皮與中性粒細胞的粘附力顯著增強，在趨化因子的作用下中性粒細胞逐步向氣道移行。其中活化的中性粒細胞通過分泌釋放髓過氧化物酶、彈性蛋白酶等各種蛋白溶解酶和氧自由基及其他炎癥介質(zhì)，造成氣道上皮、支氣管肺組織的損傷。

結(jié)合本研究數(shù)據(jù)，CA125 升高組經(jīng)抗感染治療前后自身對照，CA125、血WBC、CRP、TNF-α、IL-8等指標下降明顯，并且Pearson 或Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示：CA125 與WBC、CRP 和TNF-α 均呈正相關(guān)（P 值＜0.05）。進一步多元逐步回歸分析表明CRP、TNF-α 是支氣管擴張患者CA125 的獨立影響因素。因此作者認為支氣管擴張患者中CA125 升高存在如下機制：在支氣管擴張患者感染過程中，單核巨噬細胞系統(tǒng)分泌TNF，上調(diào)的腫瘤壞死因子除介導(dǎo)分泌CRP外，同時作用于支氣管肺組織，導(dǎo)致氣道上皮的損傷，從而促進CA125 的異常表達。

值得注意的是，本資料發(fā)現(xiàn)CA125 升高組治療后與正常組相比，白細胞、CRP、TNF-α、IL-8 等炎性指標均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但血清CA125 仍明顯高于正常組（P＜0.05），說明在CA125 升高發(fā)生機制中，除TNF-α 等炎癥因子介導(dǎo)外，還存在其他因素，作者推測可能與氣道菌群定植相關(guān)。有學者發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期支氣管擴張癥患者存在潛在致病菌的定植，最常分離出的細菌為流感嗜血桿菌和銅綠假單孢菌［8］。Ergan Arsava Begüm 等［9］研究成果進一步證實了作者的推斷，其發(fā)現(xiàn)在部分支氣管擴張穩(wěn)定期患者中不僅存在氣道細菌定植，同時氣道細菌定植組與非定植患者相比，WBC、CRP 等炎性指標明顯升高（P＜0.05）。說明穩(wěn)定期支氣管擴張氣道菌群定植患者雖無發(fā)熱、咳嗽咳痰等典型呼吸道癥狀，但仍觸發(fā)了全身性的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道上皮的持續(xù)損傷破壞，從而促進支氣管擴張本身疾病的發(fā)展?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，作者認為CA125 升高患者經(jīng)抗感染治療病情穩(wěn)定后仍存在CA125 的持續(xù)異常表達，應(yīng)與氣道菌群定植相關(guān)，但是有待于進一步研究證實。