何欽 溫曉文 徐斌

2 型糖尿病是繼心腦血管疾病和腫瘤后另一個嚴重危害人民健康的慢性代謝性疾病。2 型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的進程中，腸道免疫功能受損，腸道菌群受到影響發(fā)生結(jié)構(gòu)失調(diào)［1］。而腸道菌群通過參與宿主能量吸收、糖脂代謝、炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等過程，影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展，兩者形成惡性循環(huán)［2］。通過干預(yù)腸道菌群來防治2 型糖尿病己成為國內(nèi)外研究的熱點?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對糖尿病患者腸道菌群失調(diào)只能對癥控制血糖及補充腸道益生菌或益生元，作用局限、緩慢而療效欠佳。作者運用酸棗仁湯治療2 型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)改善患者癥狀、降低血糖、改善胰島素抵抗的同時可有效調(diào)節(jié)腸道菌群?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。凡是符合下列條件者，可診斷為糖尿?。河刑悄虿“Y狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11. 1mmol/L（200mg/dl），或空腹血漿血糖（FPG）≥7.0mmol/L（126mg/dl），或糖耐量試驗（OGTT）2 小時血漿血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）者。如無糖尿病癥狀者，則兩次血糖異常達到上述標(biāo)準(zhǔn)方可確診為糖尿病。其中2 型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部2002 年5 月《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］，辨證屬心陰虛型。凡具備以下1項主癥和≥2 項次癥，結(jié)合舌脈，即可確診。主癥：咽干口燥，心煩畏熱，乏力。次癥：渴喜冷飲，多食易饑，溲赤便秘。舌象：舌紅苔少。脈象：脈細數(shù)或弦細。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證屬心陰虛證的初診患者；HbA1c ≥7.0%且＜9.0%；空腹血糖≤11.1mmol/L；年齡35～65 歲患者；受試者知情同意，并簽署相關(guān)文件。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個月內(nèi)服用抗生素或激素者；近2 周內(nèi)服用益生菌者；近3 個月內(nèi)有腹瀉、便秘、痢疾等胃腸道疾病者；近1 個月內(nèi)發(fā)生急性并發(fā)癥，如感染、酮癥酸中毒、乳酸酸中毒及高滲性昏迷者；合并心、肝、腎、肺等其他臟器系統(tǒng)嚴重病變者、精神病者；其他臟器系統(tǒng)確診有癌變者；妊娠或準(zhǔn)備妊娠，哺乳期婦女。（4）剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究過程中需加用抗生素、微生態(tài)活菌制劑、乳果糖等藥物治療者；依從性差，不能配合治療者；出現(xiàn)嚴重不良事件，醫(yī)學(xué)判斷不能繼續(xù)治療者；主動要求退出者；出現(xiàn)意外事件不能繼續(xù)參加研究者。

1.2 一般資料 選擇2017 年1 月至2018 年2 月在本院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中心及內(nèi)分泌科就診的2 型糖尿病患者且證屬心陰虛型40 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各20 例。觀察組中男12 例，女8 例；平均年齡（65.22±9.23）歲；平均病程（5.86±2.25）年。對照組中男11 例，女9 例；平均年齡（66.48±8.45）歲；平均病程（6.37±2.78）年。兩組治療前性別、年齡、病程經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 對照組：給予（格華止）鹽酸二甲雙胍片0.5g 口服3 次/d。療程為3 個月。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上+酸棗仁湯。中藥選取“浙江景岳堂藥業(yè)有限公司”生產(chǎn)的中藥顆粒劑。組成：酸棗仁30g，茯苓9g，知母9g，川芎6g，甘草3g。服1 劑/d，分早晚兩次沖服。療程為3 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）治療前后臨床癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，并給予量化處理。無癥狀記0 分，主癥輕度記2 分，中度記4 分，重度記6 分；次癥輕度記1 分，中度記2 分，重度記3 分；舌苔脈象為必備條件而不計分。（2）血生化指標(biāo)：血糖（FPG）、胰島素（FIN）。計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMR-IR）和胰島素敏感指數(shù)（ISI）。（3）腸道微生態(tài)菌群：觀察治療前后腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌的變化。檢測方法：留取患者新鮮糞便標(biāo)本2.0～5.0g，30.0min 內(nèi)用光岡法進行檢測，在厭氧箱內(nèi)培養(yǎng)＞48h 進行分析，對培養(yǎng)基生長菌落總數(shù)進行統(tǒng)計，計量單位為logN/g［4］。（4）安全性指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較［分，（）］

表1 兩組患者治療前后臨床癥候積分比較［分，（）］

注：與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05

組別 n 臨床癥候積分治療前 治療后觀察組 20 14.36±3.65 8.12±2.66*#對照組 20 15.10±4.35 12.07±3.84*

2.2 兩組患者治療前后血糖、HOMR-IR 和ISI 比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖、HOMR-IR和ISI的變化比較（）

表2 兩組患者治療前后血糖、HOMR-IR和ISI的變化比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

指標(biāo) 觀察組（n=20） 對照組（n=20）治療前 治療后 治療前 治療后空腹血糖（mmol/L） 9.81±2.11 6.68±1.23*# 9.65±2.04 7.93±1.34*餐后2h血糖（mmol/L） 15.47±2.40 10.20±1.27*# 15.22±2.34 11.68±1.22*HOMR-IR 13.65±3.04 5.29±1.58*# 13.05±3.45 6.57±1.69*ISI -5.93±1.34 -3.94±1.48*# -5.68±1.52 -4.85±1.24*

2.3 兩組患者治療前后腸道益生菌的改變情況 見表3。

表3 治療前后兩組腸道益生菌的改變情況（）

表3 治療前后兩組腸道益生菌的改變情況（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 n 雙歧桿菌（log N/g 濕便） 乳酸桿菌（log N/g 濕便）觀察組 20 治療前 7.67±0.84 5.59±1.12治療后 8.89±1.12*# 7.21±1.31*#對照組 20 治療前 7.53±1.31 5.22±1.10治療后 7.65±1.25* 5.42±1.13*

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，兩組患者均無嚴重不良事件出現(xiàn)。治療后兩組血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)均未見異常改變。

3 討論

2 型糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)藥在糖尿病防治及腸道菌群失調(diào)的治療上具有明顯的優(yōu)勢。然而目前研究多從“肺、脾、腎”論治，且具體機制不明確［5］。作者在長期的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)消渴的發(fā)生發(fā)展是五臟失節(jié)、六腑失調(diào)、氣血津液發(fā)生紊亂的一種復(fù)雜疾病過程?！秲?nèi)經(jīng)》中有“五臟皆柔弱者，善病消癉”的論述。心為君主之官，為五臟六腑之統(tǒng)帥，“心”的功能失調(diào)，或血脈不充，或瘀血內(nèi)阻，或情志過極，最終皆可造成“五臟柔弱”而致消渴。另外，心陰、心陽的盛衰，臟腑傳變導(dǎo)致人體陰陽失衡，臟腑極寒或極熱亦可發(fā)生消渴［6］。中醫(yī)臟腑理論明確提出“心與小腸相表里”，若心君不明，或心氣不足，或脈絡(luò)瘀阻，或心志過極，均可母病及子，致小腸分清泌濁失司，而導(dǎo)致瀉泄諸癥。經(jīng)云：“心脈不及，下氣為泄者是也?！狈粗?，若小腸分清泌濁失司，則濁積而郁，郁而成毒，或濁毒化瘀、化痰、化濕、化熱，耗氣傷陰，遷延日久五臟俱虛而致消癉。由此可見，消渴及其變證以五臟虛弱為病理基礎(chǔ)，而心是致病關(guān)鍵，與小腸分清泌濁失司密切相關(guān)。

在此基礎(chǔ)上，項目組以心君不明、五臟失制、小腸分清泌濁失司為糖尿病患者腸道菌群失調(diào)之病機，運用養(yǎng)心安神代表方——酸棗仁湯來治療2 型糖尿病。酸棗仁湯出自張仲景《金匱要略》，方中重用酸棗仁為君，以其甘酸質(zhì)潤，入心、肝之經(jīng)，養(yǎng)血補肝，寧心安神。茯苓寧心安神，知母苦寒質(zhì)潤，滋陰潤燥，清熱除煩，共為臣藥，與君藥相伍，以助安神除煩之功；佐以川芎之辛散，調(diào)肝血而疏肝氣，與大量酸棗仁相伍，辛散與酸收并用，補血與行血結(jié)合，具有養(yǎng)血調(diào)肝之妙；甘草和中緩急，調(diào)和諸藥為使?？v觀全方，功能斂神魂而安五臟之氣，更能交通心脾，平心腹寒熱邪結(jié)之患，與本病病機相契合。現(xiàn)代研究證實安神法通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺HPA 軸的應(yīng)激反應(yīng)，從而改善由應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致腸道正常菌群易位［7］。方中君藥酸棗仁的有效成分酸棗仁多糖、酸棗仁皂苷，臣藥知母的有效成分知母皂甙以及茯苓的有效成分茯苓多糖，可降低胰島素抵抗，對糖尿病具有降低血糖作用；而高劑量的茯苓能顯著提高腸道雙歧桿菌的水平［8］，甘草水提物能夠顯著影響小鼠腸道菌群的構(gòu)成［9］。臨床上，張治福等［10］采用酸棗仁湯治療糖尿病，可有效控制患者的血糖水平，對提高患者生活質(zhì)量有重要作用。本項目結(jié)果亦表明，酸棗仁湯不僅能改善患者癥狀、降低血糖、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感，且可有效調(diào)節(jié)腸道菌群。

綜上所述，酸棗仁湯治療2 型糖尿病患者，療效確切、安全性好，為中醫(yī)藥防治2 型糖尿病提供了更加科學(xué)、客觀和現(xiàn)代的手段與方法，值得臨床上進一步推廣。然而本項目病例數(shù)較少，結(jié)果存在一定的局限性，數(shù)據(jù)可靠性還需要進一步擴大樣本量進行驗證；且本研究只局限于觀察中藥對糖尿病患者腸道菌群失調(diào)的臨床療效，對糖尿病及腸道菌群的具體機制及中藥復(fù)方中的各味藥物所起的藥理作用，需后期進一步探討。