金秋妤 謝小紅

非哺乳期乳腺炎（non-lactating mastitis，NLM）是女性非哺乳期所患的炎癥性疾病，常反復(fù)發(fā)作，最后導(dǎo)致乳腺膿腫，危害女性健康［1］，已成為我國(guó)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題［2］。目前西醫(yī)針對(duì)本病的治療方法以抗感染、手術(shù)切開(kāi)引流等為主［3-4］，但考慮到單純抗感染效果不佳、手術(shù)難以達(dá)到患者預(yù)期、乳房的完整性破壞對(duì)患者造成身心影響等各種弊端［5-6］。結(jié)合患者為非哺乳期及乳房局部紅腫、破潰流膿的癥狀，中醫(yī)將其辨為“不乳兒乳癰”之病。臨床上見(jiàn)患者大多神疲乏力，情緒不佳，舌質(zhì)偏暗苔白膩，舌下絡(luò)脈青紫，脈沉緩等，故其人辨證為“痰瘀痹阻，精血虧虛”之證者居多，法由證生，當(dāng)治以“溫化痰邪，行滯通痹，補(bǔ)益精血”之法，方擬陽(yáng)和湯加減。本資料通過(guò)分別比較陽(yáng)和湯與西醫(yī)治療本病前后，患者綜合癥狀改善情況、血清中炎性指標(biāo)的變化情況，以此來(lái)證實(shí)陽(yáng)和湯在治療本病時(shí)所具備的優(yōu)勢(shì)，并探討其可能的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 觀察病例為2016 年10 月至2018 年11 月于浙江省中醫(yī)院乳腺病中心門(mén)診和住院就診的NLM 患者，共計(jì)110 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為中藥組和對(duì)照組，每組各55 例。中藥組脫落3 例，最終納入52 例，平均年齡（31.38±5.89）歲；對(duì)照組脫落10 例，最終納入45 例，平均年齡（32.11±7.76）歲。兩組患者年齡符合正態(tài)分布及方差齊性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《非哺乳期乳腺炎診治專(zhuān)家共識(shí)》［7］符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)：以乳房腫塊（多位于乳暈周?chē)橹?，伴有輕度疼痛及壓痛不適。②組織病理學(xué)檢查：PDM 鏡下可見(jiàn)乳腺導(dǎo)管高度擴(kuò)張，囊腔內(nèi)充滿(mǎn)粉紅色顆粒狀濃稠物質(zhì)；擴(kuò)張導(dǎo)管周?chē)梢?jiàn)漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。GM 最主要的特征表現(xiàn)為以乳腺小葉單位為中心的非干酪樣肉芽腫，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微膿腫。③結(jié)合B 超、乳腺X 線(xiàn)、乳腺導(dǎo)管鏡等相關(guān)檢查。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合中醫(yī)辨證為痰瘀痹阻、精血虧虛的患者?？梢?jiàn)乳房局部紅腫，時(shí)作疼痛，喜溫喜按，破潰流膿，常伴有神疲乏力，肢冷畏寒，面色萎黃，情緒不舒等癥，察其舌質(zhì)偏暗舌苔白厚膩，舌下絡(luò)脈青紫，伴或不伴舌體胖大，脈沉緩。③簽署知情同意書(shū)。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①乳房腫塊已有明顯的波動(dòng)感，或B 超、MRI 示乳房有較大范圍的膿腔。②合并有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 皮肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病者。③合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。④合并有其他癥候，陽(yáng)和湯不易用者。⑤過(guò)敏體質(zhì)。

1.2 治療方法 中藥組予陽(yáng)和湯加減治療，方藥如下：熟地12g，鹿角片15g（先煎），炮姜12g，白芥子12g，皂角刺30g，路路通15g，昆布15g，炮甲片6g（先煎），王不留行15g，煅瓦楞子15g，炙甘草6g。每日1 劑，常規(guī)煎煮，2 次/d，飯后0.5h 溫服200ml，連續(xù)治療3 個(gè)月。對(duì)照組若有急性炎癥，使用廣譜抗生素頭孢呋辛（2.0g，1 次/12h）或左氧氟沙星（0.5g，1 次/d）聯(lián)合甲硝唑（0.5g，1 次/12h）控制炎癥反應(yīng)，持續(xù)用藥5～7d，每隔3 天復(fù)查血象，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，指標(biāo)正常后繼續(xù)維持72h。在無(wú)明顯急性炎癥表現(xiàn)、腫塊穩(wěn)定且局限時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除。

1.3 主要器材與試劑 人IL-2 ELISA 試劑盒（96T 武漢新啟迪生物有限公司）、人IL-4 ELISA 試劑盒（96T 武漢新啟迪生物有限公司）、電子恒溫箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司，型號(hào)：HPX-9052 MBE）、臺(tái)式離心機(jī)（德國(guó)Heraeu 公司，型號(hào)：SORVALL）、酶標(biāo)分析儀（北京普郎新技術(shù)有限公司，型號(hào)：DNM-9602）。

1.4 觀察指標(biāo) （1）療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，將乳房疼痛及腫塊大小程度分為4 個(gè)等級(jí)分值，在治療前和治療后分別記錄分值以評(píng)估療效。療效等級(jí)分為治愈、顯效、有效、無(wú)效4 個(gè)等級(jí)。治愈：積分減少≥90%；顯效：積分減少≥60% 但＜90%；有效：積分減少≥30% 但＜60%；無(wú)效：積分減少＜30%。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）疼痛評(píng)分：在治療前、治療后分別進(jìn)行疼痛視覺(jué)模擬法評(píng)分量表（VAS）。比較分析中藥組和對(duì)照組治療后疼痛評(píng)分的改變。（3）血清學(xué)指標(biāo)：治療前、治療后分別抽取靜脈5ml 血液，標(biāo)注抽取對(duì)象的基本信息（編號(hào)、姓名、年齡等）。使用ELISA 法檢測(cè)IL-2、IL-4 指標(biāo)的變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，各項(xiàng)計(jì)量資料均符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的兩個(gè)獨(dú)立樣本比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后VAS 評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較［分，（）］

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較［分，（）］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后中藥組 52 5.04±0.92 0.95±0.49*#對(duì)照組 45 4.96±1.07 1.02±0.65*

2.3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4 表達(dá)情況比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4表達(dá)情況比較［pg/ml，（）］

表3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4表達(dá)情況比較［pg/ml，（）］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

組別 n 治療時(shí)間 IL-2 IL-4中藥組 52 治療前 3.50±1.24 1.56±0.62治療后 1.25±0.90*# 2.98±1.12*#對(duì)照組 45 治療前 3.64±1.13 1.49±0.74治療后 1.96±0.81* 2.33±0.98*

3 討論

根據(jù)本病乳房腫塊，疼痛易潰流膿，病程較長(zhǎng)綿延不愈等癥狀，中醫(yī)將其歸為“不乳兒乳癰”范疇。見(jiàn)乳房與胃肝腎三臟關(guān)系密切，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言：“足陽(yáng)明胃經(jīng)，行貫乳中”，“足厥陰肝經(jīng)上膈，布胸脅繞乳頭而行”，“足少陰腎經(jīng)，上貫肝膈而與乳聯(lián)”。故乳房疾病大多責(zé)之脾胃虧虛，肝郁氣滯，腎精不足。飲食不節(jié)，脾胃虧虛，不能運(yùn)化津液，故生痰邪；情緒不暢，肝氣不舒，邪氣壅滯，血行不暢，化為瘀血。痰瘀互結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，不通則痛。腎為先天之本，主藏精，精者血之所成也。脾胃后天之本，主運(yùn)化受納水谷精微。水谷之精與腎精相結(jié)合，氣化而赤，則為血。久病傷正，脾腎精氣不足則不能生血，致使精血虧虛，不榮則痛。乳房腫塊因痰瘀之邪而生，痰瘀為陰邪，非陽(yáng)不能化。溫性藥物能振奮脾腎陽(yáng)氣，以絕痰邪滋生之源；能通透腠理，予肝中憤懣之氣出路；能通調(diào)水道，令飲邪能從三焦而解。再者溫藥大多能辛能散，辛能活血，散能消瘀。日久精血被傷，虛實(shí)夾雜，不能單用溫藥，令虛體更虛，當(dāng)輔以培本固元，令氣血得生，正氣得充。故治以溫化痰邪，行滯通痹，補(bǔ)益精血的陽(yáng)和湯。該方出自《外科全生集》，具備辛散補(bǔ)膩相用、散而不傷血、補(bǔ)而不戀邪等特點(diǎn)［8］。方中重用熟地，因其善滋補(bǔ)陰血，填精益髓；恐草木無(wú)情，填精益髓之功不足，特加血肉有情之品，鹿角膠，以其能補(bǔ)腎助陽(yáng)，益精養(yǎng)血，與熟地相得益彰，共治其本。炮姜溫陽(yáng)散寒，溫通經(jīng)絡(luò)，引陽(yáng)氣由里達(dá)表，開(kāi)腠理，散痹結(jié)。白芥子溫化痰飲，散結(jié)消腫，至外則消皮毛肌腠之腫，至內(nèi)則化皮里膜外之痰。昆布、瓦楞子味咸，取咸能軟堅(jiān)散結(jié)，緩消腫塊之意。皂角刺、路路通消腫與活絡(luò)并舉，炮山甲、王不留行共奏通經(jīng)下乳之力。全方溫陽(yáng)補(bǔ)血以治本，化痰通絡(luò)以治標(biāo)，令痰濕得化，腫塊得消，精血得生，正氣調(diào)和，故以“陽(yáng)和”名之。

金莉等［9］通過(guò)陽(yáng)和湯配合切開(kāi)排膿治療漿細(xì)胞性乳腺炎的有效率高達(dá)80%。許雷來(lái)等［10］采用Meta 分析發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)和湯治療NLM 總有效率（89.7%）優(yōu)于常規(guī)手術(shù)聯(lián)合抗生素組。本資料結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本相一致，在97 例NLM 中，總有效率達(dá)88.46%，優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。同時(shí)，陽(yáng)和湯加減治療NLM 的VAS評(píng)分均優(yōu)于治療前和對(duì)照組（P＜0.05），提示陽(yáng)和湯加減能緩解患者疼痛程度，提高生活質(zhì)量。

目前NLM 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。既往研究顯示感染性致病菌［11］是導(dǎo)致該病的主要原因，隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，感染性致病菌的存在與NLM 的發(fā)病并沒(méi)有必然聯(lián)系。目前大量研究肯定了免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)在NLM 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用。IL-2與IL-4 均是免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中關(guān)鍵的細(xì)胞因子，前者由Th1 細(xì)胞分泌，后者由Th2 細(xì)胞分泌。Th1 和Th2 細(xì)胞維持著動(dòng)態(tài)的平衡，共同參與免疫應(yīng)答；若Th1/Th2 細(xì)胞因子表達(dá)或功能異?？蓪?dǎo)致該平衡失調(diào)，易導(dǎo)致過(guò)敏、感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。Chao-Jie Z 等［12］指出，NLM 組織中IL-2 與IL-4 處于劣勢(shì)狀態(tài)，這可能與向Th1 偏移的免疫失衡有關(guān)。夏亞茹等［13］研究采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NLM 患者外周血中Th1/Th2 細(xì)胞平衡破壞，NLM 組織中IL-2、IL-4表達(dá)成負(fù)相關(guān)，IL-2 在急性期的表達(dá)高于亞急性期和慢性期，進(jìn)一步驗(yàn)證了IL-2、IL-4 在NLM 中的作用。本資料結(jié)果顯示，治療前兩組NLM 患者存在IL-2 與IL-4 的表達(dá)水平失衡，Th1 型細(xì)胞因子IL-2 表達(dá)水平高于Th2 型細(xì)胞因子IL-4，這可能與Th1/Th2 免疫失衡有關(guān)。

經(jīng)治療后，作者進(jìn)一步采用ELISA 法分別檢測(cè)中藥組、對(duì)照組NLM 患者的血清IL-2 和IL-4，結(jié)果顯示治療前NLM 患者IL-2 水平較IL-4 更高；而經(jīng)陽(yáng)和湯加減治療后，IL-2 表達(dá)下降，IL-4 表達(dá)上升，兩者間趨于平衡，較治療前存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且該調(diào)節(jié)作用較對(duì)照組更顯著。提示陽(yáng)和湯加減治療NLM 能調(diào)節(jié)IL-4和IL-2 的平衡，從而調(diào)節(jié)Th1 和Th2 之間的免疫平衡，達(dá)到良好的臨床療效。

綜上所述，陽(yáng)和湯加減對(duì)NLM 腫塊的縮小以及疼痛的緩解相較對(duì)照組具有較好的療效。且中醫(yī)中藥治療具有個(gè)體化、副作用小等優(yōu)勢(shì)，值得在臨床推廣應(yīng)用。另外，陽(yáng)和湯加減能夠令NLM 患者的IL-2 表達(dá)下降，IL-4 表達(dá)上升，提示陽(yáng)和湯加減能夠調(diào)節(jié)Th1 和Th2之間的免疫平衡，針對(duì)病因治療，符合中醫(yī)治病求本的思想。