張妹 劉艷軍 孟慶華 張婉 韓小陽(yáng)

[關(guān)鍵詞]血管靶向光動(dòng)力療法;血卟啉單甲醚光動(dòng)力療法;微靜脈畸形;療效;不良反應(yīng);疼痛

微靜脈畸形（原稱(chēng)鮮紅斑痣）為先天性真皮淺層毛細(xì)血管網(wǎng)擴(kuò)張畸形性疾病，好發(fā)于兒童和青少年，一般不能自行消退，且約95%發(fā)生在面頸部，會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸發(fā)展，不治療將伴隨終生，嚴(yán)重影響患者的心理和生活質(zhì)量。同位素貼敷、冷凍、外科植皮及X線照射等傳統(tǒng)治療方法易致瘢痕，療效不佳，難以被患者接受[1-2]。隨著激光技術(shù)的發(fā)展，徹底改變了微靜脈畸形的治療現(xiàn)狀，但皮損能完全消退的患者僅占有20%以下。近年來(lái)，隨著光敏劑的深入研究，血管靶向光動(dòng)力療法（Vascular targetedphotodynamic therapy，V-PDT）以及血卟啉單甲醚光動(dòng)力療法（Hematopophyrin monomethylether photodynamictherapy，HMME-PDT）應(yīng)運(yùn)而生，均具有較好的靶向選擇性，顯著提高了微靜脈畸形患者在臨床治療中的療效和安全性?，F(xiàn)有報(bào)道多是關(guān)于V-PDT以及HMME-PDT單獨(dú)使用對(duì)微靜脈畸形患者的臨床療效研究，而關(guān)于兩者療效對(duì)比研究的報(bào)道較少[3-4]。為了進(jìn)一步比較HMME-PDT與V-PDT治療微靜脈畸形的臨床療效，本研究選取了在筆者醫(yī)院皮膚科就診的70例微靜脈畸形患者進(jìn)行對(duì)比研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選取2017年6月-2018年11月在筆者醫(yī)院皮膚科就診的42例微靜脈畸形患者為研究對(duì)象，所有患者均對(duì)治療方案知情同意并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，根據(jù)治療方法的不同將其分為HMME-PDT組和V-PDT組。HMME-PDT組：22例，男8例，女12例;年齡5～32歲（10歲以下15例，10歲以上5例），平均年齡（10.68±6.21）歲;病變類(lèi)型：紫紅型13例，鮮紅型4例，增厚型3例;病灶部位：頭部10例，面部7例，頸部3例;V-PDT組：20例，男7例，女15例;年齡5～33歲（10歲以下16例，10歲以上6例），平均年齡（10.91±6.01）歲;病變類(lèi)型：紫紅型14例，鮮紅型6例，增厚型2例;病灶部位：頭部13例，面部5例，頸部4例。HMME-PDT組和V-PDT組患者的性別、年齡、病變類(lèi)型、病灶部位等一般資料具有良好對(duì)比性（P>0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療部位皮膚無(wú)破損、感染及炎癥者;②符合微靜脈畸形的臨床癥狀（淡紅色，暗紅色或紫紅色的大小不一的斑塊，不高于周?chē)Ｆつw，按壓不會(huì)出現(xiàn)退色現(xiàn)象等）以及相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];③臨床資料完整，病史及過(guò)敏史清楚，無(wú)酒精成癮史或藥物濫用史;④無(wú)系統(tǒng)性疾病;⑤無(wú)光敏反應(yīng)以及卟啉類(lèi)及其化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似藥物過(guò)敏史者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2個(gè)月內(nèi)接受系統(tǒng)或局部光敏性藥物者;②近2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)激光治療者;③過(guò)敏性疾病者;④皮膚卟啉癥者;⑤瘢痕體質(zhì)或有形成瘢痕傾向者。

1.4 治療方法：HMME-PDT組：患者給予HMME-PDT療法進(jìn)行治療，首先按常規(guī)方法對(duì)患者進(jìn)行光敏劑皮試，0.01mg/mlHMME（海姆泊芬，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）0.1ml皮內(nèi)注射（注射區(qū)避強(qiáng)光），15～20min后觀察局部反應(yīng)。陰性者，對(duì)注射部位的皮膚進(jìn)行常規(guī)消毒后，給予HMME，生理鹽水溶解后給藥，給藥濃度為5mg/kg，以恒定的速度在20min內(nèi)完全經(jīng)肘正中靜脈輸注（避強(qiáng)光，輸液泵給藥），給藥后5～10min，將皮損周?chē)Ｆつw用雙層紅黑布嚴(yán)加遮蓋，然后采用激光器（IDAS型，德國(guó)WaveLight激光公司）進(jìn)行激光（功率密度為80～100mW/cm2，能量密度96～180J/cm2，光斑直徑7cm）照射20～30min，所有患者均治療1個(gè)病灶區(qū)，保持?jǐn)U束頭與照射平面垂直，且照光前后均由功率計(jì)檢測(cè)輸出功率，維持波動(dòng)范圍小于5%。每8周治療2次，囑患者每次治療后2周內(nèi)全身注意避強(qiáng)光，并于第4天、第8周時(shí)門(mén)診隨訪（在固定光源下對(duì)患者進(jìn)行攝像檢查，評(píng)價(jià)療效），8周為1個(gè)療程，總共治療2個(gè)療程后觀察患者臨床療效;V-PDT組患者則給予V-PDT進(jìn)行治療，采用與HMME-PDT組相同的激光器進(jìn)行激光照射，光敏劑換為血卟啉注射液（喜泊分，重慶市華鼎現(xiàn)代生物制藥有限責(zé)任公司）即可，用藥劑量以及方法同HMME，治療時(shí)間與療程同HMME-PDT組。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效：分別由未參與本研究的3名以上皮膚科醫(yī)師根據(jù)患者治療前后的照片對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行判斷，并分為顯效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效三級(jí)，有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。顯效：病灶區(qū)顏色消失或者改善70%以上;好轉(zhuǎn)：病灶區(qū)顏色改善30%以上;無(wú)效：病灶區(qū)顏色無(wú)明顯變化，或改善幅度小于20%[6]。

1.5.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況：分別記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括灼熱、腫脹、水腫和輕度瘢痕疼痛等，并計(jì)算不良反應(yīng)率。

1.5.3 疼痛評(píng)分：分別采用VAS評(píng)分表評(píng)價(jià)兩組患者的疼痛程度，評(píng)分范圍0～10分，分值越高，疼痛程度越嚴(yán)重[7]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0進(jìn)行分析處理，有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)。疼痛評(píng)分采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較：治療后，HMME-PDT組有效率為95.45%，V-PDT組有效率為70.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組有效率比較差異具有顯著性，HMME-PDT組有效率顯著高于V-PDT組（χ2=4.89，P=0.03），見(jiàn)表1。典型病例見(jiàn)圖1～2。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較：HMME-PDT組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%，V-PDT組不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HMME-PDT組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于V-PDT組（χ2=5.52，P=0.02），見(jiàn)表2。

2.3 疼痛評(píng)分：HMME-PDT組手術(shù)疼痛評(píng)分為（4.26±1.54）分，顯著低于V-PDT組的（6.28±1.67）分，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

微靜脈畸形發(fā)病率為0.3%～0.5%，其發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚未清楚，多數(shù)為單側(cè)性發(fā)病，可累及黏膜和全身皮膚，不少新生兒在出生時(shí)便存在，隨著年齡增長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)顏色加深，斑片增厚變?yōu)榘邏K，還會(huì)伴隨出現(xiàn)結(jié)節(jié)、增生樣改變甚至出血等[6-7]。治療過(guò)程中既要去除真皮淺層擴(kuò)張畸形的毛細(xì)血管網(wǎng)，又不損傷位于其上的表皮層和位于其下的真皮深層組織是治療的難點(diǎn)和關(guān)鍵，如此即可達(dá)到無(wú)瘢痕治療的目的，很好地消除病變部位異常紅色。因此，尋找一種具有高選擇性和高精度性的治療方法，仍然是微靜脈畸形治療中亟待解決的臨床難題[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，HMME-PDT組有效率為95.45%，V-PDT組有效率為70.00%，HMME-PDT組有效率顯著高于V-PDT組，說(shuō)明HMME-PDT在微靜脈畸形患者治療過(guò)程中療效更顯著，考慮為光敏劑對(duì)治療效果的影響。本研究中所使用的HMME是一種新的單體卟啉光動(dòng)力治療藥物，具有較好的組織選擇性，對(duì)正常組織的光毒作用很低，且可迅速?gòu)慕M織中清除。給予富含HMME的皮損穿透表淺、可被選擇性吸收的特定波長(zhǎng)的激光照射，可選擇性破壞畸形擴(kuò)張的毛細(xì)血管網(wǎng)，而不損傷不含HMME的正常表皮層，達(dá)到了選擇性破壞異常毛細(xì)血管網(wǎng)的目的，能夠有效去除紅色斑痣而不留瘢痕[10-11]。

由于激光器造價(jià)高昂，操作復(fù)雜，光斑面積較小，擴(kuò)束面積受限，對(duì)操作人員及環(huán)境要求較高，激光治療的安全閾值和有效閾值較接近，在HMME-PDT和V-PDT治療過(guò)程中，容易導(dǎo)致灼熱、腫脹、水腫和輕度瘢痕疼痛等不良反應(yīng)的產(chǎn)生，影響患者預(yù)后[12-14]。本研究結(jié)果顯示，HMMEPDT組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%，V-PDT組不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%，HMME-PDT組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于V-PDT組，提示HMME-PDT還可在一定程度上控制不良反應(yīng)的發(fā)生率。在HMME-PDT和V-PDT治療過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收血卟啉注射液、HMME，使其與表皮層細(xì)胞中的光敏劑產(chǎn)生濃度差，予以激光照射后，光敏劑產(chǎn)生光毒物質(zhì)，可特異性破壞病灶處畸形毛細(xì)血管網(wǎng);此外，激光穿透淺，不僅不破壞覆蓋于擴(kuò)張畸形毛細(xì)血管網(wǎng)上的正常表皮，亦可有效保護(hù)位于畸形擴(kuò)張毛細(xì)血管網(wǎng)下的正常真皮深層組織，可在一定程度上減少治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。且HMME為第二代光敏劑，光敏期較短，產(chǎn)生的單態(tài)氧也較多，對(duì)病灶部位和靶向組織更有選擇性，效果更加顯著，有助于促進(jìn)病灶區(qū)顏色消失或者改善，祛除紅色而不留瘢痕 [15-17]。

在HMME-PDT和V-PDT治療過(guò)程中，由于要破壞病變皮膚，患者產(chǎn)生一定的疼痛感，且部分患者本身就會(huì)出現(xiàn)不同程度的腫脹和疼痛，故而在微靜脈畸形患者的治療過(guò)程中，疼痛程度的觀察是必須的[18]。吳秋菊[19]等采用HMME-PDT治療微靜脈畸形患者，指出治療后治療區(qū)會(huì)出現(xiàn)不同程度的灼熱、疼痛及腫脹等，屬于正常的治療反應(yīng)，均可在1～2周內(nèi)自行消退，激光照射后5min左右，局部先出現(xiàn)溫?zé)?、明顯熱感，漸呈輕微疼痛，15min左右疼痛達(dá)到高峰，停止激光照射后即可逐漸減輕，術(shù)后當(dāng)天能自行緩解。此外，HMMEPDT還具有治療有效率高，安全性高，治療損傷小，作用精確等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上具有很高的實(shí)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景，而V-PDT較HMME-PDT療效較小，對(duì)患者損傷較大[20-21]。故而，本研究采用VAS評(píng)分表評(píng)價(jià)兩組患者的疼痛程度，結(jié)果顯示，HMME-PDT組手術(shù)疼痛評(píng)分顯著低于V-PDT組。

綜上所述，在微靜脈畸形患者的治療過(guò)程中，采用HMME-PDT進(jìn)行治療，臨床療效更加顯著，可顯著控制不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床上推廣應(yīng)用。