趙 文，王 鵬，周金艷，多堂豹

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075)

哮喘-慢阻肺重疊(ACO)是以氣道重塑、氣道高反應(yīng)性為主要特征的混合粒細(xì)胞型慢性氣道炎癥疾病[1-2]，現(xiàn)有的指南[4-6]均推薦以ICS /LABA作為ACO的基礎(chǔ)治療，但目前尚無關(guān)于ACO的大型藥物臨床試驗(yàn)，因此針對(duì)ACO治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分。ACO急性發(fā)作期的病機(jī)以痰濕蘊(yùn)肺、肺失宣肅為主，本研究選用以宣肺平喘、寬胸理氣、化痰止咳立法的三桔咳喘口服液治療ACO急性發(fā)作期患者，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月-2019年1月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院急診科住院的ACO急性發(fā)作期患者90例，隨機(jī)分為高劑量治療組、低劑量治療組和對(duì)照組。高劑量治療組患者30例，其中男性18例，女性12例，平均年齡(70.50±8.07)歲；低劑量治療組患者30例，其中男性19例，女性11例，平均年齡(74.07±9.15)歲；對(duì)照組30例，其中男性16例，女性14例，平均年齡(73.40±9.97)歲。3組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間均具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACO的診斷參照GINA 2014[7]及GOLD 2014[8]中關(guān)于ACO的診斷。ACO急性發(fā)作期的診斷參照GINA 2014[7]中關(guān)于哮喘急性發(fā)作及GOLD 2014[8]中關(guān)于COPD急性加重的定義：ACO急性發(fā)作期指ACO患者呼吸道癥狀惡化，超出日常變異，并導(dǎo)致治療方案的改變。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)；ACO處于急性發(fā)作期；年齡在18～85歲；同意并能接受治療、觀察及各項(xiàng)檢查者；簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

癡呆、精神病患者及不愿合作者；妊娠、哺乳期婦女；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、需機(jī)械通氣治療的危重ACO患者；合并嚴(yán)重心臟病、肝病、腎病、代謝性疾病、呼吸系統(tǒng)等全身其他系統(tǒng)疾病者；試驗(yàn)前2周內(nèi)接受同類藥品治療者；對(duì)本試驗(yàn)藥物有過敏史者；已接受降血壓藥物者治療后收縮壓>180 mmHg或舒張壓>95 mmHg者；酗酒、吸毒不能合作者；篩選前3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)者；研究者認(rèn)為其他不適宜入組者。

1.5 治療方案

1.5.1 對(duì)照組 西醫(yī)基礎(chǔ)治療：吸氧；吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)聯(lián)合吸入型長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)和吸入型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(LAMA)。試驗(yàn)藥物：沙美特羅替卡松粉吸入劑(舒利迭)[Glaxo Operations UK Limited(英國)公司，規(guī)格：50 μg：100 μg×60吸]，每次1～2噴，2～3次/天；噻托溴銨噴霧劑(思力華)(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每撳含噻托溴銨2.5μg，60撳/瓶)，每次1～2噴，1～2次/天。有感染依據(jù)時(shí)，合理選用抗生素。共治療7天。

1.5.2 高劑量治療組 西醫(yī)基礎(chǔ)治療+三桔咳喘口服液(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/四川省中醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：川藥制字Z20130007，規(guī)格10 mL/支，每盒9支)，20 mL/次，每日4次。共治療7天。

1.5.3 低劑量治療組西醫(yī)基礎(chǔ)治療+三桔咳喘口服液(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/四川省中醫(yī)院，批準(zhǔn)文號(hào)：川藥制字Z20130007，規(guī)格10 mL/支，每盒9支)，10 mL /次，每日4次。共治療7天。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效指標(biāo) 中醫(yī)癥狀體征評(píng)分包括喘息、胸悶、咳嗽、咯痰、肺部哮鳴音、肺部濕啰音、出汗、神疲體倦、大便，正常為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分；分別于治療前及治療7天后檢測(cè)記錄1次血?dú)夥治鲋笜?biāo)(PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2)，F(xiàn)eNO。

1.6.2 安全性指標(biāo) 分別于治療前及治療7天后檢測(cè)記錄1次患者血常規(guī)、小便常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定，臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，或達(dá)到治療前水平，癥狀體征積分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善，癥狀體征積分減少≥60%，同時(shí)<90%；好轉(zhuǎn)：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥狀體征積分減少≥30%，同時(shí)小于60%；無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥狀體征積分減少<30%。臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)計(jì)入總有效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.13組患者臨床療效比較

治療7天后，高劑量治療組患者總有效率為93.3%，低劑量治療組總有效率為86.7%，對(duì)照組患者總有效率為66.7%，3組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 3組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.23組患者治療前后中醫(yī)癥狀體征總積分比較

治療7天后高劑量治療組、低劑量治療組與對(duì)照組的中醫(yī)癥狀體征積分均較治療前降低(P<0.05)；3組之間比較，高劑量治療組、低劑量治療組下降程度均大于對(duì)照組(P<0.05)，且高劑量治療組下降程度大于低劑量治療組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 3組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

治療7天后高劑量治療組、低劑量治療組與對(duì)照組的血?dú)夥治鲋笜?biāo)均較治療前改善(P<0.05)；3組之間比較：高劑量治療組與低劑量治療組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且高劑量治療組改善程度優(yōu)于低劑量治療組(P<0.05)。詳見表3。

表2 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀體征總積分比較 分)

組別例數(shù)(n)PaO2(mmHg)治療前治療7天PaCO2(mmHg)治療前治療7天PaO2/FiO2治療前治療7天高劑量治療組3067.37±4.9287.47±5.7952.10±3.3335.67±3.35320.79±23.45416.51±27.56低劑量治療組3067.07±4.9981.40±7.0053.47±4.8141.23±4.54319.37±23.76387.62±33.31對(duì)照組3068.13±5.2476.53±4.2552.80±4.2046.73±2.66324.44±24.97364.45±20.23

2.43組患者治療前后 FeNO比較

經(jīng)治療7天后高劑量治療組、低劑量治療組與對(duì)照組的FeNO指標(biāo)均較治療前下降(P<0.05)；3組之間比較：高劑量治療組與低劑量治療組下降程度均大于對(duì)照組(P<0.05)，且高劑量治療組下降程度大于低劑量治療組(P<0.05)。詳見表4。

2.5 安全性考察

3組患者均未出現(xiàn)心悸、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，均未出現(xiàn)心電圖、肝腎功能、血常規(guī)、大便常規(guī)、小便常規(guī)異常。

組別例數(shù)(n)治療前治療7天高劑量治療組3063.90±23.0723.07±5.13低劑量治療組3065.80±19.1828.57±5.30對(duì)照組3063.00±19.7634.63±3.82

3 討論

支氣管哮喘(BA)與慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見的以慢性氣道炎癥和阻塞性通氣功能障礙為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病，但兩者的發(fā)病機(jī)制及治療方案卻有很大差異。但臨床上部分患者同時(shí)存在這兩種疾病的臨床特征，因此GINA[5]與GOLD[6]提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(ACO)這一術(shù)語，同時(shí)指出ACO不是一種單一的疾病實(shí)體，而是哮喘和COPD兩種以氣流受限為主要特征的常見疾病的重疊，其可能包括由不同的基礎(chǔ)機(jī)制引起的幾種不同的表型。ACO的發(fā)病率高[10]，且ACO患者呼吸道癥狀比COPD和哮喘患者更嚴(yán)重，肺功能更差，生活質(zhì)量更差，合并癥的發(fā)生率、急性加重的頻率、急診就診率、住院率及死亡率更高，醫(yī)療成本及醫(yī)療利用率也更高[11-14]。因此，積極探尋能有效治療ACO的藥物具有現(xiàn)實(shí)意義。

ACO以喘息、胸悶、氣急、咳嗽、咳痰等為主要癥狀，其辨病當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“哮病”“肺脹”“喘證”“痰飲”等范疇，其病位主要在肺，與脾、腎等臟腑關(guān)系密切，其急性發(fā)作期的病機(jī)以痰濕蘊(yùn)肺、肺失宣肅為主，因此在ACO急性發(fā)作期的治療當(dāng)以宣肺平喘、寬胸理氣、化痰止咳為主。三桔咳喘口服液由三拗湯、瓜蔞薤白半夏湯、桔梗湯組成，三拗湯宣肺平喘、化痰止咳，瓜蔞薤白半夏湯寬胸理氣、化痰散結(jié)，桔梗湯宣肺止咳、祛痰排膿，諸藥合用共奏宣肺平喘、寬胸理氣、化痰止咳之功，并能調(diào)暢一身之氣，使一身之氣宣肅平衡。研究顯示，三拗湯能促使哮喘動(dòng)物模型Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ)和Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-6)等炎癥因子不同程度的減少，并能抑制其氣道高反應(yīng)性，改善氣道重塑[15-16]；瓜蔞薤白半夏湯可顯著改善COPD和支氣管哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)[17-18]；而桔梗湯也具有良好的抗炎及鎮(zhèn)咳祛痰作用[19]；研究顯示三桔咳喘口服液在COPD、肺心病的治療中取得了良好的療效[20-21]，白洋等[22]研究也證實(shí)三桔咳喘口服液具有良好的止咳、祛痰、抗炎作用。而目前尚無針對(duì)ACO急性發(fā)作期治療的中成藥，因此本研究將三桔咳喘口服液用于ACO急性發(fā)作期的治療。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)三桔咳喘口服液治療7天后的治療組中醫(yī)癥狀體征積分顯著低于對(duì)照組，提示三桔咳喘口服液可更快地緩解患者的臨床癥狀，這與三桔咳喘口服液具有良好的稀釋痰液、促進(jìn)痰液引流及止咳作用有關(guān)，也與前期研究結(jié)果一致[22]。

本研究選擇FeNO作為ACO急性發(fā)作期患者氣道炎癥的標(biāo)記物，結(jié)果顯示ACO急性發(fā)作期患者治療前的FeNO水平明顯升高，這與既往研究結(jié)果一致[23]，提示ACO患者存在嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥。與對(duì)照組相比，經(jīng)三桔咳喘口服液治療7天后的治療組FeNO水平下降更顯著，提示三桔咳喘口服液可抑制ACO急性發(fā)作期患者的氣道炎癥反應(yīng)。

動(dòng)脈血?dú)夥治龇矫?，本研究結(jié)果顯示，治療后治療組患者的PaO2、PaO2顯著高于對(duì)照組，而PaCO2顯著低于對(duì)照組，提示三桔咳喘口服液可更快地改善ACO急性發(fā)作期患者的低氧血癥及二氧化碳潴留，這可能與三桔咳喘口服液可通過抑制ACO急性發(fā)作期患者的氣道炎癥反應(yīng)，從而降低氣道高反應(yīng)性達(dá)到改善肺通氣功能有關(guān)。

研究結(jié)果還顯示，高劑量的三桔咳喘口服液療效更優(yōu)，且增加藥物用量患者并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，提示三桔咳喘口服液的療效與劑量存在相關(guān)性，但其具體的量效關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，三桔咳喘口服液可顯著改善ACO急性發(fā)作期患者的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥，改善患者的肺通氣功能，并能更快地緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，比單純西藥治療效果更優(yōu)，且無明顯的不良反應(yīng)，患者的接受程度更高。且與傳統(tǒng)的中藥湯劑相比，三桔咳喘口服液還具有不需煎煮、單次用量少、便于攜帶及服用的優(yōu)點(diǎn)，可明顯提高患者用藥依從性。