劉晗念，鄭承紅，2*

(1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061；2.武漢市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 武漢 430010)

糖尿病作為一種常見的內(nèi)分泌疾病，以糖代謝為主，隨著病程發(fā)展，會伴隨各種并發(fā)癥。糖尿病性胃輕癱(Diabetie Gastroparesis，DGP)是糖尿病常見的消化道慢性并發(fā)癥之一，其主要變現(xiàn)為由于胃動力障礙、排空延遲所致的上腹脹、早飽、噯氣、模糊不清的上腹部不適或惡心嘔吐等，甚則出現(xiàn)胃儲留、胃擴張等。中國是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家，在過去30年來，中國糖尿病患病率急劇增加：1980年不到1%，2001年為5.5%，2008年為9.7%，2013年為10.9%[1]，糖尿病胃輕癱患者約占糖尿病患者中的30%～50%，其中10%的患者有明顯癥狀[2-3]。目前西醫(yī)臨床常規(guī)給予控制血糖、運動支持、飲食調(diào)理、促胃動力藥、止吐藥、抗抑郁等對癥治療，但療效不持久，具有一定副作用[4]。四磨湯在改善糖尿病胃輕癱癥狀方面有很大的優(yōu)勢，故本文對四磨湯治療糖尿病胃輕癱的患者進行有效性及安全性的系統(tǒng)評價，為日后的臨床應(yīng)用提供實踐依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標準及排除標準

根據(jù)國際循證醫(yī)學Cochrane協(xié)作網(wǎng)的工作手冊[5]標準，制定此次系統(tǒng)分析的納入標準和排除標準。

納入標準：按照PICOS原則構(gòu)建納入標準：(1)研究對象(Participants)：所有研究對象不限年齡、性別、國籍，診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的糖尿病診斷標準；DGP診斷參照《消化系統(tǒng)疾病的診斷與鑒別診斷》擬定的標準：①有明確的糖尿病病史；②有早飽、餐后飽脹、反復呃逆、惡心、發(fā)作性干嘔或嘔吐、厭食等胃輕癱的癥狀；③經(jīng)胃鏡或消化道鋇餐等檢查證實胃蠕動減慢或排空時間延遲[6]。(2)干預措施：在糖尿病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用四磨湯。(3)對照措施：在糖尿病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用促胃腸動力西藥(如枸櫞酸莫沙必利片、嗎丁啉、紅霉素等)。(4)結(jié)局指標：包括以下幾個方面：①臨床總有效率：總有效率。有效率主要依據(jù)經(jīng)胃鏡或X線鋇餐結(jié)果和臨床癥狀，分為顯效、有效和無效。計算公式為：總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%；②不良反應(yīng)發(fā)生率；③血糖指標：本文主要采用的指標為空腹血糖(FBG)；④胃動力學指標：主要采用的指標為胃排空時間；⑤研究類型：臨床隨機對照試驗。

排除標準：①研究對象的診斷標準不明確；②無對照組病例報道，或健康人群作為空白對照組，或自身前后對照；③結(jié)局指標標準不明確；④無統(tǒng)計分析的描述性研究；⑤研究類型不為隨機對照試驗。

1.2 文獻檢索

檢索范圍：①中國知網(wǎng)系列數(shù)據(jù)庫(CNKI)；②萬方數(shù)據(jù)庫；③維普數(shù)據(jù)庫(VIP)；④中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)；⑤PubMed。檢索策略：以“四磨湯”“四磨湯口服液”“糖尿病胃輕癱”“臨床觀察”為檢索詞檢索出四磨湯治療DGP的相關(guān)臨床研究，檢索年限均從建庫至2018年4月。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據(jù)納入標準和排除標準，2名研究者對全文進行閱讀及評價，如遇分歧討論或征求第三方意見，最后根據(jù)納入研究資料提取表提取相關(guān)資料。

1.4 偏倚風險評估

研究根據(jù)Cochrane Handbook 5.0推薦的“偏倚風險評估工具”進行偏倚風險評估，評估的內(nèi)容主要包括以下6個方面：①隨機分配方法；②隱蔽分組；③對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者和統(tǒng)計人員實施盲法；④結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報道研究結(jié)果；⑥其他偏倚。針對每個納入研究，對上述6條做出具體描述，并針對每一個條目做出是(Yes)、否(No)、不清楚(Unclear)的判斷。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI，計量資料采用標準化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗。當各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)時，采用固定效應(yīng)模型；如研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大，則行描述性分析。發(fā)表性偏倚采用倒漏斗圖顯示。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

2.1.1 通過檢索共獲得相關(guān)文獻85篇，經(jīng)閱讀文題、摘要、全文后，最終10篇文獻符合納入標準進入最終評估。其中4篇文獻是治療組為單純四磨湯或四磨湯加減方對比西藥治療糖尿病胃輕癱的隨機對照試驗，其余6篇研究是治療組在對照組的基礎(chǔ)上含有四磨湯或者四磨湯口服液治療糖尿病胃輕癱的研究。納入的研究全部來自國內(nèi)，對照組為治療胃輕癱的常用促胃腸動力的西藥。納入研究基本資料見表1。

表1 納入研究的基本資料

注：①總有效率；②胃排空時間；③消化道臨床癥狀的影響；④空腹血糖；⑤不良反應(yīng)。

2.1.2 納入研究的偏倚風險評估 對納入研究進行偏倚風險評估。最終納入10篇文獻質(zhì)量普遍不高，其中只有3項研究闡述了具體隨機方法，其余研究只提及了隨機分組，但未說明具體分組方法，納入的10篇文獻數(shù)據(jù)均完整報告，但對分配隱藏方案、盲法、選擇性報道研究結(jié)果和其他偏倚來源均沒有具體描述。詳見表2。

表2納入研究偏倚風險評估詳情

2.2四磨湯改善糖尿病胃輕癱的綜合療效分析

2.2.1 臨床總有效率 納入的9項研究[7-12，14-16]報道了四磨湯對治療DGP的總有效率，共納入對照組423例，四磨湯組459例。經(jīng)統(tǒng)計分析，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組有統(tǒng)計學差異[OR=4.02，95%CI(2.57，6.28)，P<0.000 01]，表明四磨湯對提高DGP患者臨床總有效率效果明顯。見圖1。

圖1 四磨湯治療DGP的總有效率

2.2.2 對胃排空時間的影響 有3篇文獻[7，9，13]報道了了四磨湯對治療DGP胃排空時間的影響。共納入對照組250例，四磨湯組128例。由于納入研究間的異質(zhì)性較大(P=0.004，I2=82%)，故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示組間差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.92，95%CI(-1.54，-0.30)，P=0.004]，表明四磨湯對提高DGP患者胃排空時間有明顯效果。見圖2。

圖2 四磨湯對胃排空的影響

2.2.3 對消化道臨床癥狀的影響 納入的兩組研究[7，13]均采用視覺模式(VAS法)對DGP的消化系統(tǒng)癥狀進行觀察。納入對照組68例，四磨湯組100例，經(jīng)統(tǒng)計分析，各研究間及亞組間均無異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量[SMD=-1.64，95%CI(-1.80，-1.48)，P<0.000 01]，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖3 四磨湯對消化道臨床癥狀的影響

2.2.4 對空腹血糖的影響 共有4項研究[9-10，12-13]報道了四磨湯對空腹血糖的影響。納入對照組202例，四磨湯組208例，結(jié)果顯示，由于納入研究間的異質(zhì)性檢驗差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01，I2=93%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，統(tǒng)計學無明顯差異[SMD=-0.40，95%CI(-1.19，0.40)，P=0.33>0.05]，提示四磨湯在改善空腹血糖方面與對照組的療效相當。見圖4。

圖4 四磨湯對空腹血糖的影響

2.2.5 不良反應(yīng)率 納入文獻有4篇[7-8，14-15]報道了四磨湯對治療DGP的不良反應(yīng)。共納入對照組171例，四磨湯組179例。各研究間的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.34，I2=11%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義[OR=0.38，95%CI(0.19，0.77)]，表明四磨湯組治療DGP的不良反應(yīng)率較西藥組低。結(jié)果見圖5。

圖5 不良反應(yīng)率

2.2.5 漏斗圖分析 對9項隨機對照試驗[7-12，14-16]進行倒漏斗圖分析。結(jié)果顯示倒漏斗圖不對稱(見圖6)，可能與發(fā)表偏倚、樣本試驗數(shù)據(jù)少、研究質(zhì)量較低等因素有關(guān)。

圖6 四磨湯治療DGP的總有效率漏斗圖

3 討論

3.1 結(jié)果分析

在本次系統(tǒng)評價中共納入10個研究，共納入916例。納入的研究治療對象都有明確的選擇標準，并對治療對象的年齡、性別等指標進行基線一致性分析，具有可比性；采用Cochrane風險偏倚評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價，但提示對分配隱藏方案、盲法、選擇性報道研究結(jié)果和其他偏倚來源均沒有報道；因此，根據(jù)漏斗圖分析，納入研究的結(jié)果存在選擇偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能。Meta分析結(jié)果表明：與西藥促胃腸動力藥相比，四磨湯在治療糖尿病胃輕癱患者的消化道臨床療效方面具有統(tǒng)計學意義。無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，但在空腹血糖方面兩者無差別。

糖尿病胃輕癱相當于祖國醫(yī)學的“消渴”“脾積”“胃緩”等范疇。反胃、嘔吐及痞滿是其主要癥狀，《靈樞·五癃津液別》說：“中熱消谷……腸胃充郭，故胃緩”，“中熱消谷”相當于糖尿病，胃腸充滿，脾胃運化無力，故胃緩。又如《千金翼方·十六卷》記載：“食不消，食即氣滿，小便數(shù)起……胃痹也。痹者閉也，疲也?！薄冻嗨椤酚涊d了消渴“一日夜小便二十余度……飲食減半，神色大瘁”“二不能食者，必傳中滿鼓脹”。《圣濟總錄·消渴門》曰：“能食者，未傳腦疽背瘡；不能食者，未傳中滿臌脹?！边@些均說明消渴病人常伴隨胃腸功能紊亂的癥狀，且與脾腎密切相關(guān)，脾氣虛弱、運化無力為其致病原因。四磨湯具有行氣降逆、寬胸散結(jié)的作用，方中烏藥辛溫香竄，善于疏通氣機，既可疏肝氣郁滯，又可行脾胃氣滯；沉香味辛走散，下氣降逆，最宜氣機降逆之證；檳榔辛苦降泄，破氣導滯，下氣降逆而除脹滿；人參益氣扶正，使開郁行氣而不傷正氣。四味藥的結(jié)合能很好的解決DGP患者反胃、嘔吐及痞滿的癥狀。

3.2 局限性

納入研究的局限性：①納入研究的文獻質(zhì)量普遍不高，納入10篇文獻中只有3項研究說明了具體隨機方法，隱藏方案、盲法、選擇性報道研究結(jié)果和其他偏倚來源均沒有說明，故低質(zhì)量的原始研究和臨床異質(zhì)性影響了本系統(tǒng)評價的可靠性；②缺乏外文文獻的研究，納入的10篇文獻均為中文文獻；③檢測的指標不完全相同，如胃排空的評估標準存在差異，且研究間存在異質(zhì)性，故仍需更多高質(zhì)量RCT以增加結(jié)果的可信度；④納入的研究缺乏長期隨訪資料，且對不良反應(yīng)的報告不規(guī)范、不充分等。

3.3對未來研究的展望

本文進行了四磨湯治療糖尿病胃輕癱系統(tǒng)分析，表明相比于西藥，以四磨湯為主方的中藥方劑在改善糖尿病胃輕癱患者消化道癥狀上有一定的優(yōu)勢。然而，高質(zhì)量文獻相對較少，故今后需進一步開展多中心、大樣本、設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格的隨機雙盲臨床試驗來證實中醫(yī)藥治療糖尿病胃輕癱的真實性、可靠性及安全性。