趙一賀綜述，王虹劍、宋衛(wèi)華、竇克非審校

近年來，免疫治療在進展期黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌等晚期腫瘤的治療中取得重要進展[1]。免疫檢查點抑制劑（ICI）如伊匹單抗（Ipilimumab）和納武單抗（Nivolumab）的應用，顯著延長了晚期腫瘤患者的生存期，但其在增加免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的活性的同時，導致患者的健康組織更易受到攻擊，從而產(chǎn)生了諸如肌炎、肝炎、肺炎等一系列自身免疫并發(fā)癥。ICI 相關心臟毒性雖然相對少見，但其臨床表現(xiàn)多樣，且可能出現(xiàn)暴發(fā)性進展。本文旨在對ICI 相關心臟毒性進行綜述，為今后臨床應用提供文獻依據(jù)。

1 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的機制

通常人體內(nèi)的免疫T 細胞活化發(fā)揮免疫作用需同時具備兩種信號:第一種信號指抗原提呈細胞（APC）將抗原肽-組織相容性復合物（MHC）提呈給T 細胞，T 細胞表面抗體特異性識別抗原，啟動抗原識別程序。APC 同時為T 細胞的活化提供第二信號，如免疫球蛋白超家族的B7/CD28、B7/細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）等共刺激分子[2]。這些共刺激分子產(chǎn)生興奮或抑制的下游信號，從而活化或抑制T 細胞，維持正常生理狀況下免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性。程序性死亡受體-1（PD-1）、CTLA-4 是T 細胞表面重要的共抑制分子，對免疫反應起負性調(diào)節(jié)作用，使特異性T 細胞活性下調(diào)，避免了生理狀態(tài)下自身免疫性疾病及病理狀態(tài)下免疫系統(tǒng)對正常組織損傷的可能性，同時使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。針對CTLA-4、PD-1、程序性死亡受體配體1（PD-L1）的單克隆抗體，稱為ICI，可以阻斷PD-1、CTLA-4 對T 細胞的負性作用，激活抗腫瘤免疫應答，抑制腫瘤細胞的生長，同時使體內(nèi)的健康組織更易受到攻擊，導致如肝炎、肺炎等一系列自身免疫并發(fā)癥的發(fā)生。在應用ICI 治療腫瘤出現(xiàn)自身免疫性心肌炎的患者中，肌肉、心肌和腫瘤的組織學病理發(fā)現(xiàn)表達相同T 細胞受體的T淋巴細胞，提示心肌細胞和腫瘤均表達能被單克隆T 細胞識別的抗原[3]?；罨腡 細胞攻擊腫瘤的同時，導致了自身免疫性心肌炎和肌炎的發(fā)生。而在炎癥狀態(tài)下，表達在受損心肌細胞上的PD-1 對心肌細胞有保護作用[4]，它的抑制劑使心肌細胞更易受到損傷。

2 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的流行病學

在一項由美國百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）發(fā)布的超過2 000 例患者免疫治療安全性研究中，使用Ipilimumab 或Nivolumab 治療的患者發(fā)生心肌炎的比例為0.09%。在接受聯(lián)合治療的患者中，心肌炎的發(fā)生率約為0.3%，而且心肌炎的嚴重程度也較單藥治療更重[5]。近期的一項回顧性研究指出，由于這些接受免疫治療的患者并不常規(guī)行心電圖以及生物標志物的評估，因此ICI 相關的心臟毒性的發(fā)生率可能接近1%[6]。在上述接受免疫治療的患者中，除外使用ICI，并沒有檢測出心血管或腫瘤相關心臟毒性的危險因素。在Bristol-Myers Squibb的數(shù)據(jù)中，診斷心臟毒性的中位時間通常是雙藥聯(lián)合治療開始后的17～34 天，但也有一些病例報告指出，接受Ipilimumab 或Nivolumab 的患者在治療開始后的第6 周甚至更晚診斷ICI 相關心肌炎[7]。盡管目前認為心臟毒性的發(fā)生風險通常在治療開始的幾個月內(nèi)最高，但目前尚不明確在長期治療中的發(fā)生率。研究顯示，在接受雙藥聯(lián)合治療的進展期黑色素瘤患者中，超過一半的患者在第3 年的時候仍在接受治療[8]。因此延遲性心臟毒性是否會發(fā)生及發(fā)生率仍有待確證。

3 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的臨床表現(xiàn)

ICI 相關心臟毒性的表現(xiàn)形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、傳導障礙和心室功能損害；臨床表現(xiàn)也不盡相同，包括無癥狀的心臟生物標志物的升高、非特異性的不適主訴、快速進展的慢性心力衰竭，甚至致死性的暴發(fā)性心肌炎[9]。一項包括15 例發(fā)生ICI 相關心臟不良事件患者的病例報告研究指出，在發(fā)生心臟毒性的患者中，超過一半的患者（8/15）同時發(fā)生了3～4 級的其他系統(tǒng)的不良反應，其中最常見的是自身免疫性肝炎和肌炎[10]。且免疫治療中斷后，其心血管毒副作用仍在進展，這從另一個角度提示出免疫系統(tǒng)的激活狀態(tài)。

4 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的檢查及診斷

由于ICI 相關心臟毒性可能迅速進展并導致血流動力學不穩(wěn)定，因此臨床醫(yī)生對于接受免疫治療且出現(xiàn)心力衰竭癥狀的患者應保持高度警惕。對于高度懷疑ICI 相關心臟毒性的患者，應立即停用免疫治療，同時完善心臟評估。首先需進行詳細的病史詢問及體格檢查，以充分除外引起心臟病變的其他原因。同時完善心電圖明確有無傳導問題以及房性或室性心律失常。盡管有將近40%發(fā)生ICI相關心臟毒副作用的患者有心電圖改變，但這些改變通常是不特異的[10]。心肌損害標志物的評估主要包括心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型利鈉肽（BNP）[11]，其中心肌肌鈣蛋白對于ICI 相關心臟毒性的診斷或排除診斷最有幫助，但需注意，有非特異性抗體存在時，肌鈣蛋白可能有假陽性結果[12]。除外上述實驗室評估結果，還需完善影像學評估，如經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）或者心臟磁共振成像（CMR）[13]。一項回顧性研究顯示，有79%的ICI 相關心臟毒性的患者在TTE 或者CMR 上有左心室功能障礙，其中接近一半的患者表現(xiàn)為重度的收縮功能障礙（左心室射血分數(shù)小于35%）[14]。盡管CMR 在診斷其他形式的心肌炎的敏感度高達89%，特異度高達96%，但近期一項納入30 例診斷ICI 相關心肌炎的患者的研究中，大多數(shù)患者并沒有顯示出釓的晚期增強或者心肌水腫的證據(jù)[15]。診斷ICI 相關心肌炎的金標準是心內(nèi)膜活檢，但由于心內(nèi)膜活檢有心臟穿孔、心包填塞、心律失常甚至心原性休克的風險，故心內(nèi)膜活檢需經(jīng)心內(nèi)科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生及患者充分溝通并權衡風險與獲益之后進行。心內(nèi)膜活檢如果發(fā)現(xiàn)典型的淋巴細胞浸潤的表現(xiàn)，而無其他心肌炎病因的證據(jù)，則可明確診斷ICI 相關心臟不良事件，且心內(nèi)膜活檢對于指導后續(xù)治療有價值。盡管心內(nèi)膜活檢特異度可能會很高，但其敏感度仍待研究[16]。

5 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的治療及預后

ICI 相關心臟不良事件的治療主要包括對癥及對因治療。如患者出現(xiàn)慢性心力衰竭表現(xiàn)，可考慮加用β 受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II 受體拮抗劑治療[17]，同時，積極糾正低氧血癥、改善呼吸狀態(tài)可以提高心力衰竭的治療效果[18]；對于心律失常患者，可以考慮加用抗心律失常藥物；對于傳導通路異?；颊?，可考慮植入臨時或者永久起搏器。對因治療主要是針對過度活化的T 淋巴細胞的治療。一線免疫抑制劑首選大劑量皮質(zhì)類固醇激素，當懷疑是ICI 誘發(fā)的心臟不良事件時應盡快應用[1]。對于不同癥狀患者，激素推薦使用劑量亦有不同：對于僅有心包疾病的患者，推薦口服潑尼松30 mg/d；對于暴發(fā)性心肌炎的患者，激素劑量可以達到靜脈甲強龍1 000 mg/d；而對于非心臟相關毒性的患者，急性期初始劑量推薦靜脈甲強龍1 mg/（kg·d），之后續(xù)貫口服潑尼松或潑尼松龍并緩慢減量，減量速度根據(jù)臨床反應調(diào)整，但不應少于1 個月。此外，尤其是對于沒有暴發(fā)性心肌炎的患者，也可考慮口服潑尼松1～2 mg/（kg·d）作為初始劑量，之后緩慢減量[15]。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時加用其他的免疫抑制藥物，如英夫妥昔單抗、嗎替麥考酚酯（MMF）和抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）。一般來說，一旦出現(xiàn)心臟相關不良事件，不應重新開始免疫治療。但在近期的一項回顧性分析中，在30 例診斷ICI 相關心臟毒性的患者中，有4 例患者繼續(xù)使用免疫治療而沒有再次出現(xiàn)心臟毒性[14]。因此，后續(xù)治療應根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤的進展情況及腫瘤是否有其他治療方案進行綜合評估。ICI 相關心臟毒性的發(fā)生通常預示著不良預后。ICI 相關心臟不良事件死亡率高達27%，主要死因包括心力衰竭、室性心律失常及心臟驟停；心肌炎的致死率接近50%。而對于臨床表現(xiàn)輕微的心臟毒性患者，有高達50%的患者可獲得左心室收縮功能的完全緩解[14]。

6 結論

針對CTLA-4、PD-1、PD-L1 的單克隆抗體治療已應用于越來越多的腫瘤治療中，越來越多的患者應用這些藥物的同時出現(xiàn)免疫相關副反應。而心臟相關不良事件可能出現(xiàn)暴發(fā)性進展甚至導致患者死亡，因此受到廣泛關注。目前認為ICI 相關心臟毒性發(fā)生的可能機制是ICI 激活細胞毒性T 淋巴細胞，T 細胞直接侵襲心肌細胞導致心臟損傷。由于臨床表現(xiàn)多樣，且可能出現(xiàn)暴發(fā)性進展，因此臨床醫(yī)生需高度警惕ICI 相關心臟毒性的發(fā)生。心電圖、心肌標志物、影像學檢查、心內(nèi)膜活檢有助于診斷，但需結合患者的臨床表現(xiàn)及權衡利弊后綜合評估。一線治療主要包括大劑量糖皮質(zhì)激素，必要時可加用其他免疫抑制劑如MMF、ATG 等。但目前ICI 相關心臟毒性的機制仍未完全明確，對于是否存在發(fā)生ICI 相關心臟毒性的危險因素，更有效的早期診斷方法及發(fā)生ICI 相關心臟毒性后是否應重新開始免疫治療仍有待進一步研究。