郭遠林，陳紀林

與既往指南一致，2019 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南（以下簡稱“ESC 新指南”）堅持“膽固醇理論”與“低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）定律”，強調(diào)LDL-C為首要干預(yù)靶點，他汀類藥物為降低LDL-C、降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險的首選和基石降脂藥，如不能耐受或不能達標(biāo)則推薦聯(lián)合非他汀類降脂藥物。ESC 新指南在危險分層、LDL-C 目標(biāo)值及治療策略等方面均有較大的更新，我們針對這些改變的意義、對我國血脂管理臨床實踐是否合適等進行述評，以供我國心血管領(lǐng)域的同行們參考。

1 ESC 新指南的諸多亮點和大量更新

1.1 ESC 新指南標(biāo)題的變化

與以往各版ESC 血脂指南標(biāo)題泛泛而稱“血脂異常管理指南”不同，ESC 新指南首次在標(biāo)題中直指降低ASCVD 風(fēng)險是降脂治療的宗旨[這一變更與2013 年美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）血脂指南對標(biāo)題的變更相似][1-3]，體現(xiàn)了血脂管理的核心理念。

1.2 ESC 新指南的極高危人群不限定于二級預(yù)防人群，有別于我國和美國[4-6]

ESC 新指南將極高危人群納入了多類一級預(yù)防人群，包括：（1）糖尿病伴靶器官損害或其他心血管危險因素≥3 和病史長達20 年的1 型糖尿?。═1DM）；（2）重度慢性腎臟疾病[估算腎小球濾過率（eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）]；（3）家族性高膽固醇血癥（FH）伴其他心血管危險因素；（4）10 年致死性心血管疾病風(fēng)險（SCORE 評分）≥10%。就未來風(fēng)險而言，這種不受限于一級或二級預(yù)防人群、不受限于疾病原因和類型的危險分層理念更為合理。因為流行病學(xué)數(shù)據(jù)業(yè)已證實，不同病因的一級預(yù)防人群其未來心血管事件風(fēng)險完全可能等同甚至高于二級預(yù)防人群。

1.3 ESC 新指南體現(xiàn)了對糖尿病人群的特別關(guān)注

ESC 新指南不僅對極高危糖尿病患者予以了明確定義，對處于其他危險分層的糖尿病患者也給予了更加清晰、合理、細化和完整的定義。該指南定義高危人群的糖尿病患者不是僅依據(jù)患者年齡，而是依據(jù)病史是否達10 年或存在其他心血管危險因素，較之于我國和美國僅以年齡≥40 歲為界顯得更為科學(xué)、精準(zhǔn)；同時，將病史不足10 年且不伴其他心血管危險因素的年輕糖尿病患者[（T1DM ＜40 歲、2 型糖尿病（T2DM）＜50 歲）]定義為中危人群，使得各類糖尿病患者均可直接對應(yīng)于一定的心血管危險分層。

1.4 ESC 新指南補充了針對低、中危人群的風(fēng)險調(diào)整因素

ESC 新指南推薦對低、中危人群采用外周動脈超聲評估斑塊負荷（Ⅱa 類推薦），并將冠狀動脈鈣化積分＞100（Ⅱb 類推薦）、脂蛋白（a）[Lp(a)]＞1 800 mg/L（Ⅱa 類推薦）作為風(fēng)險調(diào)整因素，以鑒別出隱藏其中的高危人群。

1.5 ESC 新指南對所有危險分層人群全面下調(diào)了LDL-C 治療目標(biāo)值

ESC 新指南不僅將更多人群納入高危、極高危人群，而且對所有危險分層人群全面下調(diào)了LDL-C 治療目標(biāo)值，是迄今為止LDL-C 目標(biāo)值最低的一部指南，包括低中危人群LDL-C 的目標(biāo)值：首次推薦極高危人群LDL-C ＜1.4 mmol/L 且降幅＞50%、高危人群LDL-C ＜1.8 mmol/L 且降幅＞50%、中危人群LDL-C＜2.6 mmol/L、低危人群LDL-C ＜3.0 mmol/L；首次推薦極高危、高危人群LDL-C 絕對目標(biāo)值與相對目標(biāo)值（降幅）需同時滿足；對于已經(jīng)接受最大耐受量他汀治療的ASCVD 患者，若2 年內(nèi)發(fā)生≥2 次主要不良心血管事件（MACE），ESC 新指南首次推薦LDL-C 目標(biāo)值＜1.04 mmol/L（Ⅱb 類推薦，B 級證據(jù)）。極高危人群目標(biāo)值進一步降低的推薦證據(jù)主要源自幾項他汀聯(lián)合非他汀類降脂藥物的隨機對照臨床試驗（RCT），包括他汀聯(lián)合依折麥布（IMPROVE-IT）、他汀聯(lián)合依洛尤單抗（FOURIER）和他汀聯(lián)合阿利尤單抗（ODESSEY OUTCOMES）研究[7-10]。

1.6 ESC 新指南關(guān)于前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的推薦級別和治療時間窗推薦

ESC 新指南將聯(lián)合PCSK9 抑制劑的推薦級別提高到了I類推薦（2018 美國血脂指南為Ⅱ類推薦），且首次針對啟動PCSK9 抑制劑的時間窗進行了推薦：急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者已經(jīng)接受他汀聯(lián)合依折麥布降脂治療，若4～6 周LDL-C 未達標(biāo)則建議聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療（I類推薦，B 級證據(jù)），并可早在ACS 發(fā)病住院期間啟動聯(lián)合PCSK9 抑制劑治療（Ⅱa 類推薦，C 級證據(jù)）。

1.7 ESC 新指南增加對血脂殘余風(fēng)險管理的推薦

ESC 新指南對非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、甘油三酯（TG）的管理均進行了相應(yīng)的推薦：non-HDL-C 應(yīng)作為LDL-C 達標(biāo)之后的次要靶點；ApoB 無論用于風(fēng)險評估還是作為治療靶點均可作為LDL-C 的替代指標(biāo)，尤其對合并高TG、糖尿病、肥胖、代謝綜合征或極低LDL-C 水平的患者，且ApoB 可能優(yōu)于non-HDL-C（I類推薦）；TG 雖然不作為治療靶點，但高危/極高危患者他汀治療后仍存在TG ＞1.7 mmol/L 者推薦聯(lián)合高純度魚油治療（Ⅱa 類推薦，B 級證據(jù)）。這些推薦充分體現(xiàn)了ESC 新指南對血脂殘余風(fēng)險的進一步重視。

1.8 ESC 新指南對綜合管理更加重視

作為一部血脂管理指南，ESC 新指南首次針對吸煙、飲食、運動、體重、血壓和糖化血紅蛋白等非血脂靶點及目標(biāo)值進行了具體推薦，強調(diào)了降低ASCVD 風(fēng)險的綜合管理和防治理念。

2 ESC 新指南對我國血脂管理臨床實踐的指導(dǎo)意義及存在的問題

新指南的上述新理念對我國血脂管理臨床實踐具有很好的指導(dǎo)意義。然而，由于多數(shù)證據(jù)不是直接來源于中國人群，實踐中必然存在一些問題和顧慮，其中最為關(guān)注的是極高?；颊週DL-C 目標(biāo)值低至1.4 mmol/L對中國人的安全性如何。流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示亞洲患者腦卒中類型18%～54%為出血性[11-12]，遠遠高于歐美患者，我國人群LDL-C 低至一定程度是否會帶來出血性腦卒中風(fēng)險的增加？趙冬教授團隊對我國大型普通人群隊列（n=20 954，年齡35～64 歲）進行了長達20 年的隨訪，分析LDL-C 水平與ASCVD、腫瘤性死亡以及出血性腦卒中之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：LDL-C 水平與ASCVD 風(fēng)險正相關(guān)，與腫瘤性死亡不相關(guān)，與出血性腦卒中負相關(guān)[低LDL-C 水平的切點為1.8 mmol/L（70 mg/dl），HR=1.56]；結(jié)合血壓控制情況進一步分析發(fā)現(xiàn)，出血性腦卒中風(fēng)險可能歸因于未控制的高血壓與低水平LDL-C 的交互作用，此時LDL-C ＜1.8 mmol/L 相關(guān)的出血性腦卒中風(fēng)險遠遠高于LDL-C ≥1.8 mmol/L 相關(guān)的出血性腦卒中風(fēng)險（HR，6.10 vs 3.77），而對于血壓控制良好和血壓正常人群，LDL-C 水平不影響出血性腦卒中風(fēng)險；另一方面，從隨訪20 年的心腦血管事件類型比例看，缺血性ASCVD 事件比出血性腦卒中高出5 倍多，可見低水平LDL-C 仍然是獲益遠多于風(fēng)險，降低出血性腦卒中風(fēng)險最關(guān)鍵的問題是控制血壓而不是避免LDL-C 過低[13]。以色列一項大型隊列研究納入近35 萬他汀治療的患者，平均隨訪9.5 年，發(fā)現(xiàn)雖然總膽固醇水平與自發(fā)性顱內(nèi)出血呈負相關(guān)，但他汀呈劑量依賴性降低自發(fā)性顱內(nèi)出血風(fēng)險[14]。韓國一項大型隊列研究納入31萬例無出血性腦卒中史的人群，采用傾向性評分法對他汀使用與否進行1 ∶1 匹配，每組2 萬余例，平均隨訪6.5 年，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)他汀治療降低顱內(nèi)出血風(fēng)險，且改善缺血性心血管疾病預(yù)后[15]。然而，最近來自我國唐山開灤研究的近10 萬人大型前瞻性隊列9 年隨訪結(jié)果顯示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加顱內(nèi)出血風(fēng)險，當(dāng)LDL-C ≥1.8 mmol/L 時這種相關(guān)性則不再存在[16]；美國一項大型隊列研究納入“女性健康研究（WHS）”中具有基線血脂數(shù)據(jù)的近3 萬例女性，經(jīng)過長達19.3 年的隨訪，結(jié)果也顯示LDL-C ＜1.8 mmol/L 增加顱內(nèi)出血風(fēng)險[17]。低LDL-C 水平與腦出血風(fēng)險的問題再度引發(fā)關(guān)注，尤其后一項研究在美國人群中也發(fā)現(xiàn)低LDL-C 水平增加出血性腦卒中風(fēng)險。

3 結(jié)語

總之，“LDL-C 低一點更好”已被國內(nèi)外血脂和心血管領(lǐng)域所一致公認，基于多項RCT 研究的獲益證據(jù)，ESC 新指南對ASCVD 極高?；颊呓o出了迄今最低的LDL-C 目標(biāo)值推薦（1.4 mmol/L）。然而，極低LDL-C的安全性仍存在爭議，尤其是出血性腦卒中風(fēng)險。對于同時存在出血性腦卒中風(fēng)險高危的患者，如高血壓控制不良、不明性質(zhì)腦卒中病史、酗酒未戒、抗栓藥物應(yīng)用不規(guī)范等，將LDL-C 降至1.8 mmol/L 以下仍需權(quán)衡利弊、慎之又慎。我國高血壓患病率高、控制率差[18]，伴有高血壓的患者強化降脂治療時更要注意血壓的良好控制，警惕血壓控制不良時低水平LDL-C 對出血性腦卒中的潛在風(fēng)險。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突