虞正燁，葉思思，黃文海

（1.浙江東邦藥業(yè)有限公司，浙江 臺州 317016；2.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，浙江省神經(jīng)精神疾病藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310013）

0 引言

頭孢噻吩酸是合成頭孢類抗生素的重要中間體原料，特別是合成頭孢噻吩鈉和頭孢西丁鈉抗菌藥物的重要中間體。其結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1

目前，頭孢噻吩酸的合成主要采用以下兩種方法來合成：方法一，將7-ACA 溶于堿性水相體系中轉(zhuǎn)化為鈉鹽溶解，再在低溫下，滴加噻吩乙酰氯，得到產(chǎn)物頭孢噻吩酸[1]；方法二，7-ACA 在有機(jī)胺存在下溶解于有機(jī)溶劑中，滴加噻吩乙酰氯反應(yīng)，結(jié)晶得到產(chǎn)品頭孢噻吩酸[2]。見圖2。

圖2

在兩種合成方法中，一種采用了水相反應(yīng)體系，一種采用了有機(jī)相反應(yīng)體系，但是都采用同一條合成路線，不可避免地使用了噻吩乙酰氯作為原料。噻吩乙酰氯具有極強(qiáng)的刺激性氣味，穩(wěn)定性差，易降解變色，對于產(chǎn)品質(zhì)量和安全生產(chǎn)帶來不小的挑戰(zhàn)?；谝陨戏治觯髡卟捎绵绶砸宜崽娲绶砸阴Ｂ?，開發(fā)了一條環(huán)境友好，條件溫和的合成路線。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

2-噻吩乙酸、二氧六環(huán)、哌啶、三氟乙酸琥珀酰亞胺酯、7-ACA，均為工業(yè)品。

1.2 頭孢噻吩酸的合成

合成路線見圖3。

圖3

在2000 mL 的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸（71 g，0.5 mol），二氧六環(huán)600 mL，哌啶75 mL 和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯（159 g，0.75 mol），于40 ℃下攪拌反應(yīng)2.0 h。反應(yīng)完畢，抽濾，將有機(jī)相緩慢滴加到預(yù)先配制好的含7-ACA（68 g，0.25 mol）的500 mL 二氧六環(huán)中，控制溫度為35 ℃，縮合反應(yīng)1.5 h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中滴加15%的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH 值至1.5～2.0。靜置、分層，收集有機(jī)相。將有機(jī)相快速加入至1000 mL 飽和碳酸氫鈉水溶液中。靜置、分層，收集水相，控制溫度為22 ℃，緩慢滴加15%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH 值至1.5，攪拌，析晶2.0 h，降溫至10 ℃，抽濾，得到頭孢噻吩酸濕品。于40 ℃下干燥，得到白色固體產(chǎn)物頭孢噻吩酸150 g，摩爾收率為94.4%。

2 結(jié)果與討論

本項(xiàng)目采用噻吩乙酸作為原料，避免了強(qiáng)烈刺激性氣味和化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的噻吩乙酰氯的使用，生產(chǎn)過程安全，環(huán)境友好，且保證了生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量可控。為了提高噻吩乙酸的反應(yīng)活性，在技術(shù)改進(jìn)中也沒有采用常見的高溫脫水或加入氯化劑三氯氧磷的方法（高溫條件下β-內(nèi)酰胺化合物易于降解，且三氯氧磷不適合工業(yè)化大生產(chǎn)），而是使用三氟乙酸琥珀酰亞胺為活化試劑，生成活性酯，通過相對溫和的反應(yīng)條件高收率獲得產(chǎn)品，收率達(dá)到94.4%。