李海峰 岳耀先 陳向軍

治療目標(biāo)（treatment goal）與治療靶點(diǎn)（treatment target）不同，后者是干預(yù)措施起作用的關(guān)鍵分子，而治療目標(biāo)是治療趨向的終點(diǎn)。有了合理的目標(biāo)才能使醫(yī)生和患者均對何時(shí)啟動治療、進(jìn)行何種治療、治療到何種程度、何時(shí)調(diào)整治療、何時(shí)減量和停藥以及治療的利弊有更明確的認(rèn)識，從而改善患者依從性以及提高療效和安全性。不同神經(jīng)免疫疾病有不同的治療目標(biāo)，如多發(fā)性硬化以無疾病活動性證據(jù)為目標(biāo)[1]，慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病以疾病活動性分類來指導(dǎo)[2]。治療目標(biāo)不僅指導(dǎo)臨床治療，也是疾病重要的表型之一[3]。

目前公認(rèn)的重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）治療目標(biāo)是達(dá)到最小臨床表現(xiàn)（minimal manifestations，MM）或更好且治療保持在最小不良反應(yīng)水平。與其他神經(jīng)免疫疾病的治療目標(biāo)相比，該目標(biāo)特別考慮以生活質(zhì)量為標(biāo)志的整體效用，良好生活質(zhì)量取決于減輕疾病的嚴(yán)重程度、盡可能避免不良反應(yīng)，以及保持患者的心理健康和社會功能。

MG神經(jīng)肌肉接頭代償能力較強(qiáng)，且在免疫反應(yīng)減輕后突觸后膜的損傷可以修復(fù)，因此只要治療充分，除了眼外肌因代償能力弱而可能遺留一些癥狀和/或體征外，其他肌群的功能均可恢復(fù)到正常或近于正常。由于免疫反應(yīng)強(qiáng)度與MG病情有較強(qiáng)相關(guān)性，充分治療能取得很好療效，因此獲得最大限度改善就成了治療中不斷追求的目標(biāo)。但取得更好療效需要付出更大代價(jià)。在起始時(shí)需要給予較高強(qiáng)度免疫治療，改善后減量維持。起效時(shí)間和減量的控制需要個(gè)體化處理。迄今為止，國內(nèi)外MG診治指南[4-11]均以長期使用激素作為基礎(chǔ)治療，其不良反應(yīng)及對患者的心理和社會功能的影響（尤其是體貌外觀）較大，因此合理的治療目標(biāo)要在改善病情的獲益與治療對身心和社會生活的不良影響間取得平衡點(diǎn)。

1 最小臨床表現(xiàn)作為MG治療目標(biāo)的發(fā)展過程

2000年MG臨床研究指南建議在評估MG的長期療效時(shí)使用美國重癥肌無力基金會（myasthenia gravis foundation of America，MGFA）的干預(yù)后狀態(tài)（post-intervention status，PIS）分類，該建議被國際上MG研究者普遍采用。PIS中體現(xiàn)治療有效的類別包括完全穩(wěn)定緩解（complete stable remission，CSR）、藥物緩解（pharmaceutical remission，PR）、最 小 臨 床 表 現(xiàn)（minimal manifestations，MM）（分 為MM-0至MM-3級）和改善（improvement，I）（表1）[12]。

2011年，日本學(xué)者首先報(bào)告了一項(xiàng)以達(dá)到MM或更好狀態(tài)，且潑尼松≤5 mg/d為治療目標(biāo)[13]的研究。該研究旨在評估一種早期快速起效療法 （early fast-acting treatment，EFT），該療法嘗試在快速起效的同時(shí)盡可能減少激素用量。方法是讓患者住院完成一個(gè)或多個(gè)EFT療程，每個(gè)療程包括一次血漿置換并在血漿置換當(dāng)天及其后兩天靜脈注射甲潑尼龍1.0 g/d，目標(biāo)是達(dá)到MM或PR狀態(tài)。之后出院口服潑尼松＜10 mg/d，看僅以此劑量能否維持MM狀態(tài)。如果不足以維持MM狀態(tài)，則盡早開始使用鈣調(diào)素抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）。如果癥狀復(fù)發(fā)或激素不得不增加到＞10 mg/d，再次給予EFT治療。作為對照組的傳統(tǒng)大劑量激素療法則逐漸增加潑尼松劑量直至癥狀充分改善或最大劑量達(dá)到每天1.0 mg/kg體重，維持此劑量1～2個(gè)月，若能維持MM狀態(tài)1個(gè)月或者患者要求減量或出現(xiàn)不良反應(yīng)，每個(gè)月在前一次基礎(chǔ)上減量20%。無法成功減量到≤20 mg/d時(shí)，加用鈣調(diào)素抑制劑。治療1年時(shí)兩組達(dá)到CSR的比例接近（10.2%和13.6%），達(dá)到MM或PR的比例EAT組顯著高于大劑量組（77.6%和22.7%），達(dá)到MM且潑尼松≤5 mg/d的比例也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（57.1%和4.5%），而糖尿病加重、新發(fā)糖尿病和滿月臉的發(fā)生率EAT組顯著低于大劑量組。

該研究選擇最小臨床表現(xiàn)為治療目標(biāo)的原因是：①可行性 臨床實(shí)踐和該研究中發(fā)現(xiàn)，可以達(dá)CSR和PR狀態(tài)的患者不足15%；而改善狀態(tài)指臨床癥狀和體征開始變好尚未達(dá)到不影響生活。緩解狀態(tài)難以達(dá)到，改善狀態(tài)的實(shí)際療效不足，因此均不可取。選擇最小臨床表現(xiàn)MM或更好為治療目標(biāo)可行性較好。②激素的不良反應(yīng)潑尼松＜7.5 mg/d通常被認(rèn)為是小劑量，該劑量時(shí)50%的糖皮質(zhì)激素受體與激素結(jié)合，不良反應(yīng)相對較少[14]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟專家委員會認(rèn)為潑尼松的劑量≤5 mg/d除了在已有高危心血管病風(fēng)險(xiǎn)者基本上無不良反應(yīng)，而＞10 mg/d時(shí)在所有患者各種不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)均增高[15]。2.5～7.5 mg/d亦可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的增加。③激素治療的必要性很多MG患者長期單用小劑量激素或合用免疫抑制劑治療即可維持癥狀穩(wěn)定，完全停用后一段時(shí)間會復(fù)發(fā)，該現(xiàn)象也見于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，因此維持小劑量激素是必要的。基于此，以潑尼松≤5 mg/d維持MM或更好狀態(tài)就成了MG的治療目標(biāo)。

表1干預(yù)后狀態(tài)分類（引自文獻(xiàn)12）

進(jìn)而，日本多個(gè)MG中心聯(lián)合對處于MM狀態(tài)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了評估[16]。在CSR、PR、MM和改善這四組患者中用MG特異性生活質(zhì)量 （MG specific quality of life，MG-QOL）量表測量比較生活質(zhì)量。改善組的QOL顯著差于其他幾組，說明達(dá)到MM或更好是決定QOL的主要因素。潑尼松＞5 mg/d時(shí)，MM組的QOL顯著差于CSR組和PR組，但潑尼松≤5 mg/d時(shí)，MM組與CSR和PR組的QOL無差異，說明低激素劑量MM組的生活質(zhì)量足以與達(dá)到緩解者等同。隨后一個(gè)橫斷面加隨訪研究從軀體不良反應(yīng)和生活質(zhì)量兩方面證實(shí)了該目標(biāo)的價(jià)值，2年的隨訪研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)到該目標(biāo)者從40.4%增加到53.3%，有了顯著提高[17]。這兩個(gè)研究用真實(shí)世界的數(shù)字詮釋了前面提出的概念，確立了MM或更好且潑尼松≤5 mg/d為MG治療目標(biāo)。

2 最小臨床表現(xiàn)作為治療目標(biāo)寫入MG診治指南

2014年，MM或更好作為治療目標(biāo)寫入日本MG診治指南[6]：“成人期發(fā)病的MG很難獲得完全緩解，所以治療策略應(yīng)考慮長期治療的現(xiàn)實(shí)問題，即與患者病情和治療相應(yīng)的生活質(zhì)量和心理健康；第一目標(biāo)是達(dá)到MM并使?jié)娔崴伞? mg/d，應(yīng)選取治療策略盡快達(dá)到該狀態(tài)。”該指南中治療目標(biāo)以患者生活質(zhì)量為導(dǎo)向，兼顧癥狀/體征改善、不良反應(yīng)和心理社會影響，同時(shí)提出要盡快達(dá)到該狀態(tài)，這是以前各國指南均未提出的。

2016年國際專家共識指南 （International consensus guidance）發(fā)表[9]，其中多處明確把治療目標(biāo)作為診治過程中的決策基礎(chǔ)：MG的治療目標(biāo)是MM或更好，且藥物不良反應(yīng)≤不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)1級；在嘗試足量溴吡斯的明治療后仍達(dá)不到治療目標(biāo)的所有患者應(yīng)使用激素或免疫抑制劑治療；使用激素治療者，一旦達(dá)到治療目標(biāo)，就應(yīng)逐漸減少激素劑量；在許多患者長期小劑量激素治療有助于維持治療目標(biāo)；使用非激素類免疫抑制劑治療者，一旦達(dá)到治療目標(biāo)并維持6～12個(gè)月，就應(yīng)將免疫抑制劑劑逐漸減量到最小有效劑量；能夠減量/停用溴吡斯的明提示患者達(dá)到治療目標(biāo)，可以指導(dǎo)其他治療減量。該指南把達(dá)到治療目標(biāo)作為開始免疫治療、調(diào)整藥物劑量等決策的基礎(chǔ)，并且強(qiáng)調(diào)了膽堿酯酶抑制劑的減量/停用提示患者已經(jīng)達(dá)到治療目標(biāo)，這是其他任何指南均未明確提出的。

3 最小臨床表現(xiàn)不僅有臨床實(shí)踐意義更是重要的臨床表型

MM是治療后的狀態(tài)，是長期療效的反映，且能被患者和醫(yī)生感知，屬于臨床表型[3]。表型的刻畫不能抽象，需要有臨床實(shí)踐意義。以MM或更好狀態(tài)作為治療目標(biāo)可以研究與療效相關(guān)的患者個(gè)體及治療因素，以其作為基線指標(biāo)則可以研究其能否成為長期預(yù)后（如容易復(fù)發(fā)或長期達(dá)到緩解）的影響因素。

已有研究報(bào)道了患者個(gè)體特征和治療方法與達(dá)到MM狀況的關(guān)系。一項(xiàng)研究[18]用激素為基礎(chǔ)的綜合治療方案，以達(dá)到MM或更好狀態(tài)至少1個(gè)月為起效的定義，用聚類分析方法對患者的個(gè)體因素的進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)根據(jù)這些因素的特定組合形成的亞組起效時(shí)間不同，提示對其中一些亞組患者需要盡早給予更強(qiáng)的免疫治療。另一項(xiàng)研究[19]納入隨訪期初始階段激素劑量明確且治療方案在隨訪期未改變的全身型MG患者。按照治療方案分3組：大劑量組逐漸增加潑尼松劑量達(dá)到癥狀充分改善或最大劑量50～60 mg/d；小劑量組潑尼松的最大劑量不超過20 mg/d（通?！?0 mg/d），達(dá)到20 mg/d后若癥狀不能充分改善者加鈣調(diào)素抑制劑和EFT療法以快速改善殘留癥狀；中劑量組為使用潑尼松≥20 mg/d但達(dá)不到大劑量激素所需劑量治療超過3個(gè)月者。以MM或更好狀態(tài)并持續(xù)6個(gè)月為治療目標(biāo)，達(dá)到該終點(diǎn)者的比例由高到低依次為小劑量激素+EFT組、大劑量組和中劑量組。與達(dá)到治療目標(biāo)比例高相關(guān)的因素是使用EFT和盡早使用鈣調(diào)素抑制劑。這兩個(gè)研究充分顯示了以MM或更好狀態(tài)為治療目標(biāo)是一個(gè)重要的臨床表型。

4 以最小臨床表現(xiàn)為治療目標(biāo)的實(shí)踐問題

MGFA對PIS的各狀態(tài)均有定義，但實(shí)踐中對特定患者的分類判斷與使用者的經(jīng)驗(yàn)有密切關(guān)系。

4.1 癥狀判斷問題①如何判斷癥狀和體征是MG所致？我們前期研究順次用標(biāo)準(zhǔn)化問卷、疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn)判斷MG的OSSERMAN和MGFA分型[20]，發(fā)現(xiàn)患者和醫(yī)生均有可能忽略一些肌群的受累（如為數(shù)相當(dāng)?shù)妮p微全身型被誤作眼肌型）或判斷錯(cuò)誤（如頸部無力導(dǎo)致頸部發(fā)酸誤作頸椎?。?，而疲勞試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)潛在的受累肌群，新斯的明試驗(yàn)可以判斷受累是否由MG所致。但實(shí)踐中一些患者因不積極配合或因新斯的明的不良反應(yīng)影響配合，無法取得可靠結(jié)果，這時(shí)需要MG專家判斷。②何謂“不會因MG癥狀導(dǎo)致功能受限”的PIS定義？我們以患者報(bào)告有無癥狀和癥狀是否影響生活來判斷。無癥狀至少是MM或更好，同時(shí)疲勞試驗(yàn)達(dá)標(biāo)提示患者處于緩解狀態(tài)。有癥狀但不影響日常生活可以考慮為MM。但一些患者因勞累，偶爾有癥狀甚至輕微影響生活，因此需要評估癥狀的經(jīng)常性，我們對就診前1周內(nèi)絕大多數(shù)時(shí)間不影響生活者判斷為MM，而較多時(shí)間輕微影響生活者判斷為輕微受累，不屬于MM。

4.2 定量分析問題①對MM狀態(tài)的定量判斷。我們曾對國際共識指南提出該問題[21]，其作者的回答是MG專家通過對患者的臨床評估即可判斷[22]。這在MG專病中心容易做到，但對絕大多數(shù)非MG專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師不現(xiàn)實(shí)。我們通過MG定量評分（qualitative MG score，QMGs）和QOL評分定量研究發(fā)現(xiàn)與日本學(xué)者報(bào)告的緩解、MM和改善三個(gè)類別患者的數(shù)據(jù)[17]相近（見下面介紹，待發(fā)表數(shù)據(jù)）。②評估時(shí)是否鼓勵患者盡可能停用膽堿酯酶抑制劑？國際共識指南提出“能夠減量/停用溴吡斯的明提示患者達(dá)到治療目標(biāo)”[9]，鼓勵醫(yī)生盡早減量或停用溴吡斯的明，但也有專家認(rèn)為達(dá)到MM狀態(tài)時(shí)溴吡斯的明的作用微弱，減停溴吡斯的明應(yīng)該由患者決定[23]。MM的定義中允許使用不同劑量的溴吡斯的明，并以不同劑量范圍區(qū)分MM的亞類[12]。中國的MG專家對此也分持不同的做法。③膽堿酯酶抑制劑的劑量及他評量表測定時(shí)間對體征的判斷存在影響，是否統(tǒng)一測定時(shí)間？他評量表QMGs是以疲勞試驗(yàn)為基礎(chǔ)的，受到溴吡斯的明的影響，我們曾提出此問題[24]，也發(fā)現(xiàn)近期大型研究已把溴吡斯的明服藥時(shí)間與QMGs測評時(shí)間間隔設(shè)定為10 h[25]。MM狀態(tài)是通過臨床癥狀評估的，但緩解狀態(tài)的評估需要根據(jù)體征，為了更好區(qū)分MM和緩解還是需要注意溴吡斯的明的服藥間隔。我們以至少6 h為間隔，在MM患者能安全做到。④做MM狀態(tài)定量研究時(shí)他評與自評的一致性如何？如果不一致，什么因素影響？我們已發(fā)現(xiàn)QMGs與MG特異性日常生活活動（MG specific activity of daily life，MG-ADL）及QOL結(jié)果并不完全平行，尤其是在MM狀態(tài)者不一致的比例高于更嚴(yán)重者。

4.3 分類有效性問題PIS分類中關(guān)于狀態(tài)判斷的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)是維持至少1年，前述文獻(xiàn)已報(bào)告能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)中要求的緩解狀態(tài)者不足15%[13]，我們也發(fā)現(xiàn)一些患者數(shù)月就會發(fā)生從MM加重或減輕的狀態(tài)改變。前述兩項(xiàng)日本的研究中一項(xiàng)將達(dá)到首次MM或更好狀態(tài)并維持至少1個(gè)月定義為起效[18]，另一項(xiàng)則采用該狀態(tài)維持6個(gè)月作為預(yù)后終點(diǎn)[19]，并未定義狀態(tài)持續(xù)1年。為此，我們設(shè)定基線、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月隨訪，觀察其狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間，且基于相互獨(dú)立完全窮盡（mutually exclusive collectively exhaustive，MECE）原則做了判斷PIS狀態(tài)的流程圖（圖1）。此前，我們基于MECE原則將MG患者亞組分類進(jìn)行了邏輯整理，也發(fā)現(xiàn)基于專家意見的分類可能存在一個(gè)患者歸屬兩個(gè)不同亞組以及個(gè)別患者按照定義無法分類的現(xiàn)象[26]。

我們前瞻性連續(xù)性納入2016年8月到2019年5月間、間隔3個(gè)月1次隨訪的387例MG患者，患者自己報(bào)告有無癥狀及有無影響生活，并進(jìn)行疲勞試驗(yàn)，以此分成緩解、MM或輕微影響生活（屬于PIS的“改善”類別）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不考慮PIS定義中的持續(xù)時(shí)間，基線、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)4個(gè)時(shí)點(diǎn)為緩解、MM和輕微影響生活者分別為30.6%～37.3%，53.1%～59%和6.6%～7.1%；考慮持續(xù)時(shí)間，在3、6和12個(gè)月時(shí)持續(xù)處于三種狀態(tài)者的比例分別為12%～13.3%，53.1%～58.7%和6.6%～7.1%。19.8%～24.3%的患者因狀態(tài)無法持續(xù)定義中要求的時(shí)間而無法分類，這種情況主要出現(xiàn)在緩解組，即疲勞試驗(yàn)達(dá)標(biāo)的要求無法維持到相應(yīng)時(shí)點(diǎn)；而MM和輕微影響生活者中僅有0.3%～0.6%因無法持續(xù)到相應(yīng)時(shí)間要求而無法分類。這說明緩解狀態(tài)不易維持，但MM狀態(tài)比較穩(wěn)定。按照定義中的1年要求，不區(qū)分緩解和MM而采用“MM或更好”狀態(tài)的定義是合理的。緩解、MM和輕微影響生活三組患者的QMGs、ADL和QOL均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與日本的研究的報(bào)道相近。在輕微影響生活組QMG得分與ADL或QOL得分的相關(guān)性和Kappa檢驗(yàn)值為中度或可接受；而在緩解組和MM組，QMGs得分與ADL或QOL得分的相關(guān)性和Kappa值均較低。這與癥狀嚴(yán)重（QMGs評分高）者QMGs與ADL相關(guān)性較好的情況不同[27-30]。說明嚴(yán)重程度對他評和自評一致性的影響不同，在癥狀輕微者自評和他評的差異主要源自患者的病程，病程長者自評相對他評輕，病程短者自評相對他評重，與患者對疾病的適應(yīng)和對病程經(jīng)歷的反應(yīng)有關(guān)（如絕大部分經(jīng)過危象者表現(xiàn)為自評輕而他評重）。

圖1 判定緩解和最小臨床表現(xiàn)的流程圖

5 總結(jié)和展望

以MM或更好狀態(tài)作為MG治療目標(biāo)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，在臨床實(shí)踐中可以定量反映。在確定MM狀態(tài)的過程中，要對癥狀和體征是否與MG有關(guān)以及是否影響患者生活做出標(biāo)準(zhǔn)化評估。MM或更好狀態(tài)是動態(tài)改變的，以此作為治療目標(biāo)時(shí)需要合理設(shè)定狀態(tài)保持時(shí)間。由于MM是MG病程中很輕微的狀態(tài)，在此狀態(tài)下患者的自評與醫(yī)護(hù)的他評不完全一致，兩者互為補(bǔ)充。這兩點(diǎn)在臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)均需要注意。

MM作為一種臨床表型具有標(biāo)志性意義，將其作為終點(diǎn)能發(fā)現(xiàn)與達(dá)到目標(biāo)相關(guān)的患者特征和治療因素，以更好指導(dǎo)MG患者的個(gè)體化治療。MM作為臨床表型也有作為長期預(yù)后替代指標(biāo)的潛在價(jià)值，未來要進(jìn)一步研究在穩(wěn)定處于MM狀態(tài)者能否順利減停溴吡斯的明以及復(fù)發(fā)率是否更低。