劉陽 王良

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院婦科 浙江 杭州 310009）

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期婦女的常見疾病，其發(fā)病機(jī)理至今尚未明確。目前子宮內(nèi)膜異位癥的主要治療手段為手術(shù)治療和藥物治療，但其治愈率低，復(fù)發(fā)率高，成為了困擾婦科醫(yī)生最棘手的問題之一[1]。而復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療，更是婦科醫(yī)生探索的方向之一。本文對我院收治的57例復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥采用腹腔鏡手術(shù)治療加術(shù)后促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）聯(lián)合孕三烯酮治療共6月，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對象

200 4年1月－2017年1月我院收治的復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥57例，患者年齡19～49歲，平均34歲。腹腔鏡下診斷復(fù)發(fā)型卵巢巧克力囊腫55例，復(fù)發(fā)型盆腔子宮內(nèi)膜異位癥2例。其中第2次手術(shù)52例，第3次手術(shù)5例（該5例均因內(nèi)異囊腫復(fù)發(fā)合并輸卵管堵塞，患者要求腹腔鏡輸卵管造口）。血CA125高于正常范圍（35U/ml）34例。根據(jù)美國生育協(xié)會AFS分期法，鏡下AFS分期，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期38例。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方式：57例患者中，1例子宮腺肌癥合并右卵巢內(nèi)異囊腫行子宮次切加囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者和1例雙側(cè)內(nèi)異囊腫術(shù)后左側(cè)囊腫復(fù)發(fā)合并深部結(jié)節(jié)型的患者由于術(shù)中粘連嚴(yán)重，中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，余55例均在腹腔鏡下完成。

1.2.2 治療方法：手術(shù)后7天內(nèi)皮下注射GnRH-a（商品名：諾雷德）3.75mg，28天注射1次，共3次；再加用孕三烯酮（商品名：內(nèi)美通）2.5mg，每周2次，共3月。用孕三烯酮期間同時加服護(hù)肝片。有生育要求者藥物治療結(jié)束后，可建議其嘗試懷孕。

1.2.3 隨訪指標(biāo)：術(shù)前（卵泡早期），術(shù)后1月，3月，6月，12月及以后每年復(fù)查血卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、肝功能、CA125；常規(guī)行婦科檢查和陰道B超復(fù)發(fā)情況；了解月經(jīng)情況，有無潮熱、出汗等更年期癥狀出現(xiàn)，并采用雙能X線骨密度測定以了解骨丟失情況。

1.3 療效觀察

（1）臨床治愈：原有卵巢囊腫消失，疼痛癥狀消失，盆腔觸痛結(jié)節(jié)消失，血CA125在正常范圍。（2）臨床有效：原有卵巢囊腫消失，疼痛癥狀較術(shù)前有所減輕，盆腔觸痛結(jié)節(jié)縮小或觸痛減輕，或血CA125較術(shù)前下降。（3）復(fù)發(fā)：陰道B超顯示卵巢囊性腫塊，囊液稠厚或有細(xì)條回聲，3月未消退；疼痛癥狀、觸痛結(jié)節(jié)復(fù)發(fā)或血CA125連續(xù)3月有上升趨勢。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效評定

術(shù)后隨訪2～6年，臨床治愈31例，臨床有效18例，總有效率86.0%（49/57）；復(fù)發(fā)8例（其中2例術(shù)后6月內(nèi)復(fù)發(fā)，6例均為術(shù)后1年后復(fù)發(fā)），再復(fù)發(fā)率14.0%。合并不孕的16例患者中，術(shù)后妊娠5例（31.25%）。

2.2 血性激素的變化

用GnRH-a期間，血雌二醇（E2）水平明顯下降，平均53±10pmol/L，較用藥前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。血卵泡刺激素（FSH），黃體生成素（LH）也顯著下降，較用藥前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。在用孕三烯酮期間，血雌二醇較前稍有回升，但基本維持在109±12pmol/L，較用藥前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。血FSH、LH有一定程度回升，但仍稍低于正常水平，較用藥前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。停藥后6月時大部分患者恢復(fù)至術(shù)前水平，見表1。

表1 患者用藥前后血性激素水平變化

2.3 血CA125的變化

34例血CA125高于正常范圍的患者，其中22例在術(shù)后1月恢復(fù)到正常范圍；6例在術(shù)后3月恢復(fù)致正常范圍；6例在術(shù)后3月較術(shù)前有所下降，但術(shù)后6月、12月發(fā)現(xiàn)重新升高，后證實(shí)為再次復(fù)發(fā)。4例患者血CA125術(shù)前雖都在正常范圍（35U/ml）內(nèi)，但較首次手術(shù)后有升高趨勢，在再次手術(shù)加藥物治療后再次下降。血CA125術(shù)前和術(shù)后3月、6月、12月的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

2.4 月經(jīng)情況

用GnRH-a期間，閉經(jīng)54例，閉經(jīng)率94.7%，不規(guī)則點(diǎn)滴狀出血3例。用孕三烯酮期間，閉經(jīng)39例，閉經(jīng)率68.4%，不規(guī)則點(diǎn)滴狀出血8例，少量月經(jīng)10例。月經(jīng)恢復(fù)時間為28～89天，平均47天。

2.5 不良反應(yīng)

用GnRH-a期間，出現(xiàn)更年期癥狀9例，其中3例癥狀嚴(yán)重?zé)o法忍受者，反向添加雌激素治療（利維愛1.25 mg/d）；全部患者肝功能無明顯改變；用孕三烯酮期間，出現(xiàn)更年期癥狀2例，程度較輕，無須治療；肝功能明顯異常2例（ALT＞100U/L），輕度異常7例，均于停用孕三烯酮后1～3月，恢復(fù)正常；出現(xiàn)惡心、納差6例；體重增加9例，7例于停藥后6月內(nèi)體重恢復(fù)至術(shù)前水平?；颊吖敲芏仍谟肎nRH-a后1月時沒有明顯改變，部分患者在用GnRH-a第3月時呈輕度下降；在服用孕三烯酮期間，大部分患者骨密度維持在用GnRH-a第3月的水平，5例患者出現(xiàn)繼續(xù)骨密度下降情況，4例患者骨密度稍有回升，停藥后6月，骨密度基本恢復(fù)正常水平。骨密度術(shù)前和術(shù)后的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 患者手術(shù)前后骨密度和血CA125水平變化

3.討論

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素與機(jī)制

Barbieri等[2]提出，內(nèi)膜細(xì)胞反流入盆腔后或經(jīng)體腔生化間變，產(chǎn)生較多CA125抗原，是子宮內(nèi)膜異位癥患者血CA125升高的原因。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者多伴炎癥，亦增加了CA125抗原。本文中血CA125高于35U/ml為34例，占59.6%，4例血CA125雖＜35U/ml，但復(fù)發(fā)后有升高趨勢。另外，本組中5例患者血清CA125早于內(nèi)異復(fù)發(fā)的體癥或B超表現(xiàn)1～6月出現(xiàn)升高趨勢。以上說明本組患者血CA125在預(yù)測和診斷子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)上有顯著意義，可以作為監(jiān)測內(nèi)異復(fù)發(fā)的指標(biāo)之一。

本組患者中AFS分期Ⅲ～Ⅳ期38例，占66.7%；首次手術(shù)為雙側(cè)卵巢內(nèi)異囊腫的為25例，占43.9%。說明重度子宮內(nèi)膜異位癥可能疾病本身更具進(jìn)展性和活動性；此外，重度子宮內(nèi)膜異位癥盆腔粘連嚴(yán)重，手術(shù)困難度增加而使手術(shù)不徹底導(dǎo)致手術(shù)后病灶殘留；或重度子宮內(nèi)膜異位癥侵襲組織較深的病灶、未識別的病灶較多等，都是導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高的原因[3，4]。

復(fù)發(fā)的病理機(jī)制可能下列因素有關(guān)：周圍組織纖維化阻止藥物到達(dá)；內(nèi)異細(xì)胞內(nèi)含低量的激素受體敏感性低；細(xì)胞生長主要受局部生長因素調(diào)節(jié)而非激素影響[5，6]；某些內(nèi)膜異位種植組織經(jīng)短期激素治療后仍保持其正常的超微結(jié)構(gòu)而無退變現(xiàn)象；子宮內(nèi)膜細(xì)胞可以在種植部位繼續(xù)存在，甚至在形態(tài)上完全消退后仍然存活[7]。

3.2 復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥的腹腔鏡手術(shù)治療特點(diǎn)：

一般認(rèn)為，復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥患者伴中或重度盆腔粘連，故主張采用開放手術(shù)。但本文中發(fā)現(xiàn)即使首次為開放手術(shù)，再次手術(shù)亦可在腹腔鏡下完成。而且目前腹腔鏡手術(shù)技術(shù)的不斷提高和手術(shù)器械的改進(jìn)，并且有放大效應(yīng)，且能伸到病灶深部，故反比開放手術(shù)更有利于清除病灶和分離粘連，使手術(shù)更加徹底。

手術(shù)所致的腸粘連則應(yīng)酌情處理，不必把全部粘連一一松解，較疏松或容易引起腸梗阻或已經(jīng)引起腸梗阻癥狀的的粘連，應(yīng)適當(dāng)分離。分離腸管腹壁粘連時，盡量避免損傷腸管漿膜面[8]，對于再次手術(shù)治療亦應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，不主張多次手術(shù)，2次手術(shù)再復(fù)發(fā)者可采用囊腫穿刺或聯(lián)合藥物治療，尚有待進(jìn)一步研究。

3.3 復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后藥物治療：

手術(shù)只能去除肉眼可辨認(rèn)的病灶，一些微小病灶或較深的病變則無法徹底清除，術(shù)后受體內(nèi)雌激素影響而致復(fù)發(fā)[9]，故手術(shù)后鞏固性藥物治療是必不可少的。目前治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物主要有GnRH-a、孕三烯酮、米非司酮、達(dá)那唑、避孕藥[10]等等。GnRH-a是目前公認(rèn)的治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的藥物，其副反應(yīng)主要是低雌激素水平引起的一系列更年期癥狀，部分患者需要反向添加治療[11]，并且價格昂貴，大部分患者因此而不能堅持用完半年的規(guī)定療程治療[12]。孕三烯酮是19-去甲基睪酮衍生物，其治療子宮內(nèi)膜異位癥具有雙重作用，一方面它可抑制垂體分泌和釋放FSH和LH，降低血清雌二醇水平，控制子宮內(nèi)膜及異位病灶生長；另一方面它能與血中的雄激素結(jié)合蛋白結(jié)合，使血液中游離雄激素水平升高，抑制異位子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致異位病灶萎縮、吸收。但長期應(yīng)用可以出現(xiàn)雄激素增高與肝功能損害，亦限制了其較長期的臨床應(yīng)用。

本文采用腹腔鏡術(shù)后GnRH-a 3月加孕三烯酮3月治療復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥，療效滿意，通過兩種藥物的不同作用機(jī)制，更好地預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)。方案既大大減低了GnRH-a長時間應(yīng)用而造成的低雌激素所致更年期癥狀和骨量丟失情況，亦避免了孕三烯酮長期應(yīng)用導(dǎo)致的肝功能損害，使患者依從性更好。另外，相對于半年GnRH-a治療，其費(fèi)用相對較低，能為大部分患者所接受。