賈莉莉 張?zhí)焱?孫海榮 李剛

慢性乙型肝炎是我國(guó)臨床常見的傳染病，且發(fā)病率較高，隨著病情持續(xù)進(jìn)展，肝纖維化逐漸加重，肝功能持續(xù)惡化，最終導(dǎo)致不良預(yù)后[1]。慢性乙型肝炎日益引起臨床重視，國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)指南已對(duì)該病提出治療推薦方案和藥物，其中核苷(酸)類藥物(NAs)被國(guó)內(nèi)外各大指南認(rèn)可[2-3]，但近年來有報(bào)道顯示其療效仍有較大的差異，甚至有患者治療失敗。聚乙二醇屬大分子聚合物，羅曉丹等[4]將其用于序貫治療，療效得到顯著改善。但目前有關(guān)聚乙二醇干擾素α-2a的治療價(jià)值和方案仍未有統(tǒng)一結(jié)論。本研究納入淮安市第四人民醫(yī)院70例經(jīng)阿德福韋治療失敗的慢性乙型肝炎患者，采用聚乙二醇干擾素不同的序貫治療方案進(jìn)行治療，為臨床提供參考。

資料與方法

一、基本資料

納入2015年8月至2017年8月淮安市第四人民醫(yī)院70例經(jīng)阿德福韋初治失敗的慢性乙型肝炎患者入組，根據(jù)患者入院順序?qū)颊哌M(jìn)行編號(hào)，將70例患者隨機(jī)分為觀察組(35例)和對(duì)照組(35例)。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、入院時(shí)ALT、肝功能分級(jí)及NAs治療情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究符合倫理學(xué)要求，已經(jīng)由淮安市第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

二、納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均滿足中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)均經(jīng)阿德福韋治療無效；(3)均由主管醫(yī)師和護(hù)士告知本研究?jī)?nèi)容，且由患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型肝炎者；(2)合并有酒精性肝病、自身免疫性肝炎及其他原發(fā)性癌癥患者；(3)Karnofsky評(píng)分<70分者。

三、治療方案

患者均皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a，180 μg/次，每周1次，聚乙二醇干擾素α-2a由北京中科光析化工技術(shù)研究所提供，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070055。同時(shí)給予恩替卡韋，口服，0.5 mg/d，1次/d，恩替卡韋由四川海思科制藥有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130031，規(guī)格：0.5 mg，兩組患者均連續(xù)治療12周。觀察組停用恩替卡韋，繼續(xù)給予聚乙二醇干擾素α-2a治療，對(duì)照組停用聚乙二醇干擾素α-2a，繼續(xù)給予恩替卡韋治療，方法同前。兩組均治療至第48周。

表1 兩組基本資料比較

四、觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清HBeAg性質(zhì)，試劑盒均由上?？祈樕锟萍加邢薰咎峁?，利用6標(biāo)本混樣模式檢測(cè)肝組織HBV DNA。分別在抗病毒治療前后記錄患者肝功能水平(血清ALT、AST及TBil)，比較兩組不良反應(yīng)率。在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行常規(guī)穿刺，取1.5 cm×1.0 cm肝組織標(biāo)本，石蠟切片、蘇木染色后，由兩名具有副主任醫(yī)師職稱，在檢驗(yàn)科工作超過10年的醫(yī)師共同閱片，達(dá)成一致意見后作為最終結(jié)果。參照指南記錄肝纖維化程度(S)和肝組織炎癥活動(dòng)度(G)，按0～4分計(jì)分[5]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組療效比較

兩組HBV DNA陰性率分別為74.29%和45.71%，兩組間比較，差異顯著(χ2=5.952，P=0.015)，兩組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為17.14%和8.57%，兩組間比較，無顯著差異(校正χ2=0.510，P=0.475)。

二、 兩組肝功能比較

兩組治療前ALT、AST及TBil水平比較，無顯著性差異(P>0.05)。治療后觀察組血清ALT和AST水平較治療前顯著降低，且治療后兩組間水平差異顯著(P<0.05)。治療后兩組TBil水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

三、 兩組肝組織炎癥和纖維化比較

治療前兩組間S和P評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組S評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組間治療前后P評(píng)分比較，均無顯著性差異(P>0.05)。治療前后肝組織細(xì)胞對(duì)比見圖1-2。見表3。

四、兩組不良反應(yīng)比較

觀察組有5例不良反應(yīng)，發(fā)生率14.29%，其中肌肉酸痛2例，血小板減少1例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例。對(duì)照組8例不良反應(yīng)，發(fā)生率22.86%，其中肌肉酸痛4例，血小板減少1例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低3例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(χ2= 0.850，P=0.356)。

討 論

控制HBV DNA陽性率是慢性乙型肝炎短期主要的治療目標(biāo)，HBV DNA陽性率和病毒復(fù)制能力直接決定患者預(yù)后[6]。恩替卡韋屬環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)恩替卡韋可抑制病毒聚合酶的轉(zhuǎn)錄和DNA的合成，發(fā)揮抗病毒活性。李楠等[7]還發(fā)現(xiàn)恩替卡韋血藥濃度維持時(shí)間與肝功能無明顯關(guān)系，且維持時(shí)間可達(dá)5d。因而，恩替卡韋在臨床得到廣泛應(yīng)用。聚乙二醇干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)控雙重作用[8]，其在慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞中的作用具有選擇性。萬謨彬等[9]將聚乙二醇干擾素用于慢性乙型肝炎患者，并主張個(gè)體化抗病毒治療，顯著提高了HBV DNA陽性控制率。聚乙二醇干擾素α-2a將聚乙二醇和干擾素結(jié)合，在增強(qiáng)抗病毒效果的同時(shí)，消除了常規(guī)給藥后的峰值效應(yīng)，延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組肝組織炎癥和纖維化比較

圖1 觀察組患者治療前肝組織(200×)

圖2 觀察組患者治療后肝組織(200×)

序貫治療是近年來用于臨床的新型治療方案，較單純靜脈滴注效果更好，本研究采用短期恩替卡韋和聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療的方案，結(jié)果顯著提高了HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，這對(duì)提高治療效果具有重要意義。藥理研究也顯示聚乙二醇可抑制病毒蛋白合成，干擾素則可誘導(dǎo)蛋白激酶、磷酸二酯酶，進(jìn)而阻斷病毒核酸和蛋白的合成過程，抑制病毒復(fù)制過程[10]。肝組織活檢是評(píng)價(jià)乙肝治療效果的客觀指標(biāo)，本研究顯示治療后觀察組肝組織纖維化分級(jí)較對(duì)照組顯著改善，提示聚乙二醇有助于改善肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展，防止因病毒復(fù)制增殖誘導(dǎo)的肝損傷。另外，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后AST、ALT顯著低于對(duì)照組，提示聚乙二醇干擾素有助于保護(hù)肝功能，這可能與其抑制乙肝病毒增殖，改善病情有關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)不能耐受而退出實(shí)驗(yàn)的病例，提示聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療較單純恩替卡韋并不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。聚乙二醇干擾素α-2a減少了中和抗體，這可能是其過敏反應(yīng)少，安全性較高的原因之一。

綜上，臨床短期應(yīng)用恩替卡韋聚乙二醇干擾素α-2a序貫治療方案治療阿德福韋初治失敗的慢性乙型肝炎患者，有助于降低HBV DNA 陽性率，保護(hù)肝功能，且具有較高的安全性。