湯瑜 邱全興 邱煒煒 馬善桐 卜松其 姚平 胡學(xué)軍

肝硬化是不同慢性肝病的結(jié)果[1]。由于肝硬化患者頻繁的急性和慢性消化道出血，或合并存在門脈高壓性胃病、反流性食管炎、冠心病、高血壓，需要長(zhǎng)期口服阿司匹林、氯吡格雷等抗凝藥物導(dǎo)致胃黏膜糜爛，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)得到廣泛應(yīng)用，且療程較長(zhǎng)，一般大于3個(gè)月。PPI治療已被報(bào)道為肝硬化患者的獨(dú)立死亡危險(xiǎn)因素[2]。本研究觀察肝硬化患者長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2015年1月 至2018年12月在江陰市中醫(yī)院消化科、肝病科、心內(nèi)科就診，因門脈高壓性胃病、胃食管反流病或食管胃底靜脈曲張破裂出血后，以及口服阿司匹林、氯吡格雷者的二級(jí)預(yù)防，長(zhǎng)期使用PPI(>3個(gè)月)的患者共97例。其中無(wú)肝硬化患者31例，男17例，女14例，年齡45～78歲，平均(55.3±5.2)歲，使用PPI療程(4.2±0.2)個(gè)月，設(shè)為A組。肝硬化患者58例，有慢性病毒性(乙型或丙型)肝炎或酒精性肝病史，或有肝功能異常和明顯臨床癥狀，均行B超或CT檢查提示肝硬化。依據(jù)Child-Pugh評(píng)分，再將肝硬化患者分為2組：B組為Child-Pugh評(píng)分A級(jí)的代償期肝硬化患者30例，男16例，女14例，年齡47～76歲，平均(54.8±4.9)歲，療程(3.9±0.3)個(gè)月；C組為Child-Pugh評(píng)分B級(jí)或者C級(jí)的失代償期肝硬化患者28例，男15例，女13例，年齡46～82歲，平均(56.4±5.4)歲，療程(4.1±0.2)個(gè)月。三組患者性別、年齡、療程相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究方案經(jīng)江陰中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

入選患者均使用PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量(奧美拉唑20 mg,2次/d)>3個(gè)月，觀察患者腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等臨床表現(xiàn)的發(fā)生情況。其中完成研究的有89例，中途失聯(lián)的有8例。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者長(zhǎng)期使用PPI出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉10例；便秘3例；自發(fā)性腹膜炎患者2例；肝性腦病1例。經(jīng)停用PPI同時(shí)補(bǔ)充益生菌治療，癥狀完全緩解患者9例，部分緩解4例，直接收住入院3例。組間比較結(jié)果顯示，長(zhǎng)期使用PPI制劑出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的發(fā)生率C組顯著高于A組、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組和B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)停用PPI同時(shí)補(bǔ)充益生菌治療后癥狀緩解率，A組、B組顯著高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 長(zhǎng)期口服PPI患者發(fā)生不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況(例)

討 論

胃是唯一分泌低酸性液體的器官，pH值為1～2。這種胃酸分泌物不僅對(duì)殺滅進(jìn)入消化道的細(xì)菌很重要，也幫助消化和吸收各種營(yíng)養(yǎng)因子，如蛋白質(zhì)、鐵、鈣、和維生素B12等[3]。由于質(zhì)子泵抑制劑(PPI)能有效抑制胃酸分泌，故廣泛應(yīng)用于胃酸相關(guān)疾病的治療，包括胃食管反流疾病，門脈高壓性胃病和阿司匹林、氯吡格雷等引起潰瘍的二級(jí)預(yù)防。雖然臨床上PPI的不良反應(yīng)可能發(fā)生，但并不常見，因此質(zhì)子泵抑制劑被認(rèn)為是相對(duì)安全的，是臨床有益的[4]。

盡管證據(jù)表明PPI在急性消化性潰瘍出血中是有益的，目前還不確定在治療胃食管靜脈曲張中，它們是否有明確的預(yù)防作用。PPI還廣泛用于改善腹痛、腹脹、反酸等癥狀，或多藥聯(lián)合治療其他疾病，這些在肝硬化患者中都很常見，但通常依據(jù)不充分。近年來，與功能性胃腸疾病或藥物相關(guān)的胃、十二指腸損傷的預(yù)防用藥中，即使PPI產(chǎn)生的獲益尚未得到充分證實(shí)，PPI亦被廣泛使用，PPI的過度使用日益嚴(yán)重[5]。

本研究提示，肝硬化患者由于長(zhǎng)期使用PPI，容易產(chǎn)生腸道菌群失調(diào)，有著更多的不良反應(yīng)，尤其集中在腹痛、腹脹、腹瀉、便秘，甚至出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的臨床表現(xiàn)。肝硬化患者腹部不適癥狀高發(fā)，再加上缺乏關(guān)于使用PPI處方和持續(xù)時(shí)間的指南，使得該患者群體中廣泛使用胃酸抑制劑[6]。另一方面肝功能受損的患者PPI半衰期延長(zhǎng)，增強(qiáng)了這種藥物的效果。

在肝硬化合并肝功能受損的患者，PPI使用應(yīng)謹(jǐn)慎。胃內(nèi)低pH值是針對(duì)病原體的重要防御措施，在抑制胃酸的過程中也促進(jìn)了小腸細(xì)菌的過度生長(zhǎng)，損害了胃腸動(dòng)力[3]。自發(fā)性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)由于腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)而增加，如果患者存在腸蠕動(dòng)障礙或腸壁更通透，允許細(xì)菌移位，則菌群產(chǎn)生失衡，腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)，產(chǎn)生大量的毒素，自發(fā)性腹膜炎發(fā)生可能性明顯增大。此外，PPI導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，且中性粒細(xì)胞的細(xì)胞黏附作用受損，削弱了對(duì)感染的抵抗力。PPI不僅與自發(fā)性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且與最近報(bào)道的艱難梭菌結(jié)腸炎的頻率增加有關(guān)[7]。肝硬化患者的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)存在缺陷，引起肝臟清除細(xì)菌功能的不足，以致有害細(xì)菌從腸道經(jīng)門靜脈侵入體循環(huán)，嚴(yán)重者導(dǎo)致敗血癥，肝功能進(jìn)一步受損，誘發(fā)肝性腦病。

本研究結(jié)果顯示，停用PPI后，加用口服益生菌可改善PPI導(dǎo)致的不良反應(yīng)。且Child-Pugh評(píng)分A級(jí)和非肝硬化患者的完全緩解率顯著高于Child-Pugh評(píng)分B級(jí)和C級(jí)患者。提示患者的肝病嚴(yán)重到Child-Pugh評(píng)分B級(jí)或C級(jí)時(shí)，長(zhǎng)期使用PPI可能自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病誘發(fā)，故對(duì)于晚期肝病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用PPI。既往研究也報(bào)道，PPI增加肺炎、艱難梭菌結(jié)腸炎、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn),PPI的使用是一個(gè)較高的獨(dú)立相關(guān)因素[2]。在肝功能失代償患者中，其風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性，PPI的不良反應(yīng)更可能是酸抑制程度的作用，而不是胃內(nèi)質(zhì)子泵抑制作用機(jī)制本身[8]。

本研究提示，對(duì)肝硬化患者開胃酸抑制劑處方時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，特別是在沒有明確適應(yīng)證的情況下。目前肝硬化患者PPI劑量調(diào)整無(wú)指導(dǎo)原則，也有可能是患者服用了不合適的高劑量藥物。PPI處方需要管理，首要目標(biāo)是建立“隨需應(yīng)變”的治療體系，可考慮在合適的時(shí)間降低PPI劑量。應(yīng)定期檢查患者的處方，以獲得低維持劑量或按需對(duì)癥治療。這將明顯提高成本效益并最終使患者獲益。