葉麗華 王萌之 陳佳 楊雅 齊亞雄 錢冬斌 楊中原 陳韜

近年來有報道顯示，瞬時彈性成像技術(shù)(TE)相關(guān)參數(shù)能評估慢性肝臟疾病患者肝臟病損程度(包括肝纖維化、脂肪變、炎癥程度)[1-2]。但目前鮮有關(guān)于TE技術(shù)評估乙型肝炎患者抗病毒治療前后LSM、CAP的報道，我們開展相關(guān)研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

2013年4月至2017年4月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的慢性乙肝患者126例，均知情同意，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]，均經(jīng)肝穿刺活檢、影像學(xué)等檢查確診，既往有乙型肝炎病史；(2)年齡>18歲，首次發(fā)?。?3)入組前1個月內(nèi)未行抗病毒治療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴心血管、泌尿、呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神障礙者；(2)伴HIV等其他病毒感染，或患惡性腫瘤及其他重大疾病終末期；(3)嚴(yán)重肝性腦病、感染、上消化道大出血；(4)伴其他肝臟疾病，如酒精性肝損傷、自身免疫性肝病、脂肪肝、代謝性肝病、肝炎肝硬化、藥物性肝損傷等；(5)處于心臟起搏器植入狀態(tài)；(6)過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯恐兴每共《舅幬镞^敏；(7)右上腹存在創(chuàng)口；(8)妊娠或哺乳期婦女。126例患者中，男85例，女41例，年齡18～85歲，平均(42.50±10.84)歲。

二、方法

(一) 抗病毒治療方案 納入對象均接受對癥治療，包括利尿劑、胃鏡下靜脈曲張治療等，另口服恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.5 mg/片)抗病毒治療，0.5 mg/d口服，所有患者均持續(xù)治療2年。

(二) LSM檢測 采用FibroScan 502型肝臟瞬時彈性檢測儀器(法國Echosens公司生產(chǎn))，囑患者仰臥位，右手抱頭，探頭放已選定檢測區(qū)域(右腋前線至右腋中線間第7、8、9肋間隙)內(nèi)并固定，并確保探頭垂直于掃查部位，規(guī)避脈管系統(tǒng)肝實質(zhì)，囑患者平靜呼吸。重復(fù)多次，得到25～65 mm深處肝臟剪切波通過速度，經(jīng)檢測10次成功回波，取中位數(shù)值，最終結(jié)果用LSM(kPa)表示。檢測醫(yī)師為同一人。

(三) CAP檢測 檢查前囑患者注意事項，耦合劑涂抹于探頭后，于患者右季肋部肋間隙皮膚處置入探頭，分析肝臟實時超聲圖像，取厚度>6 cm的無大血管肝組織區(qū)為測量點，探頭所置區(qū)域與肝穿刺活檢區(qū)域一致。采用肝臟瞬時彈性檢測儀器，依據(jù)瞬時彈性成像技術(shù)用戶手冊檢測，有效、連續(xù)測量10次后最終測定結(jié)果取中位數(shù)，以CAP值(dB/m)表示。最終檢測成功率>60%，即捕捉回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)>60%，四分位數(shù)間距<測量值中位數(shù)1/3。

(四) 肝功能、肝纖維化指標(biāo)檢測 治療前1天及治療24、48、96周時，采集晨空腹肘靜脈血3 mL，應(yīng)用c702型全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司)，以速率法行肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測，包括ALT、AST，試劑盒均購自上海艾睿生物科技有限公司。采用Maglulumi-2000型全自動化學(xué)發(fā)光測定儀，以化學(xué)發(fā)光法測定血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平，試劑盒購自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物工程有限公司。

三、觀察指標(biāo)

觀察抗病毒治療前后病毒學(xué)療效、肝功能和肝纖維化指標(biāo)及LSM值、CAP值變化情況，分析LSM值與CAP值及肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性。HBV DNA分為完全應(yīng)答：血清HBV DNA陰性，生化指標(biāo)恢復(fù)正常；部分應(yīng)答：血清HBV DNA檢測較基線降低≥2 lgIU/mL或陰性，生化學(xué)指標(biāo)復(fù)常或無變化。無應(yīng)答：病毒核酸學(xué)、病毒學(xué)血清、生化學(xué)指標(biāo)均無明顯改變。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、抗病毒治療前后HBV DNA指標(biāo)比較

126例患者治療96周后完全應(yīng)答85例，部分應(yīng)答21例，無應(yīng)答20例。

二、抗病毒治療前后HBV DNA、肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)及LSM、CAP比較

抗病毒治療24、48、96周時，HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、LSM、CAP均顯著低于治療前1天(P<0.05)；其中，抗病毒治療24周時，上述指標(biāo)均顯著高于治療48、96周時(P<0.05)；抗病毒治療48周時，上述指標(biāo)均顯著高于治療96周時(P<0.05)。見表1。

表1 抗病毒治療前后HBV DNA、肝功能指標(biāo)及LSM、CAP比較(±s)

注：與治療前1天比較，①P<0.05；與治療24周比較，②P<0.05；與治療48周比較，②P<0.05

二、LSM與ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP的相關(guān)性分析

經(jīng)直線相關(guān)分析顯示，慢性乙肝患者LSM值與ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP、HBV DNA均呈正相關(guān)(r=0.421、0.511、0.698、0.752、0.260、0.624，P=0.005、0.000、0.000、0.000、0.003、0.000)，見圖1～圖6。

圖1 LSM與ALT的線性相關(guān)圖

圖2 LSM與AST的線性相關(guān)圖

圖3 LSM與Ⅳ-C的線性相關(guān)圖

圖4 LSM與HA的線性相關(guān)圖

圖5 LSM與CAP的線性相關(guān)圖

圖6 LSM與HBV DNA的線性相關(guān)圖

討 論

目前恩替卡韋已成為治療慢性乙肝較為理想的一線抗病毒藥物，其在機(jī)體內(nèi)磷酸化作用下可轉(zhuǎn)化至三磷酸鹽形式，抑制多聚酶啟動、HBV DNA正鏈合成、自mRNA前基因組反轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈合成，使HBV多聚酶活性受抑，病毒學(xué)應(yīng)答率較高[4]。

本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療24、48、96周后HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、LSM、CAP均明顯低于治療前，隨治療推移，上述各指標(biāo)均逐漸降低，證實恩替卡韋長期抗病毒治療能緩解HBV病毒對肝細(xì)胞的免疫攻擊，改善患者肝臟功能，降低LSM、CAP，減少肝纖維化形成，與Park等[5]報道相似。羅俊華等[6]也認(rèn)為，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者經(jīng)恩替卡韋長期抗病毒治療后ALT、HA、LSM明顯降低，其中LSM可作為恩替卡韋治療療效評估及隨訪評估的新指標(biāo)。TE技術(shù)基于超聲診斷基礎(chǔ)上經(jīng)切變彈性探測儀測定肝臟組織瞬時肝彈性，在探頭壓力下肝臟組織產(chǎn)生低頻彈性波，該波速率與肝組織硬度呈正相關(guān)，肝組織硬度越高，肝內(nèi)彈性波傳播速率越快，故所測LSM直接反映肝纖維化程度。肝纖維化程度越高，LSM值越高。而CAP是借助超聲衰減原理新定義的一個參數(shù)，可定量評估肝組織脂肪變性、纖維化程度，判斷慢性乙肝患者肝臟病損程度。提示恩替卡韋能有效改善慢性乙肝患者肝功能，降低HBV DNA、LSM、CAP及ALT、AST、Ⅳ-C、HA水平，阻止肝纖維化發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，慢性乙肝患者LSM與HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP均呈正相關(guān)，證實LSM結(jié)合以上指標(biāo)可綜合評價恩替卡韋長期抗病毒治療的有效性，判斷肝纖維化程度，更好反映肝功能損害。有報道也證實，慢性乙肝患者LSM與HA、Ⅳ-C、CAP測定值均具有相關(guān)性，其相關(guān)性高低依次為HA >Ⅳ-C；而ALT、AST與肝臟纖維化指標(biāo)HA、Ⅳ-C有一定的相關(guān)性，提示利用TE技術(shù)檢測LSM、CAP，結(jié)合肝功能指標(biāo)與肝纖維化指標(biāo)，可作為監(jiān)測患者病情進(jìn)展的隨訪指標(biāo)，與本結(jié)論相似[7-8]。