劉夢(mèng)奇，吉順榮，徐曉武，虞先濬

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤之一，雖然近年來預(yù)后稍有改善，但5年生存率仍不足8%。在美國(guó)，根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)最新的數(shù)據(jù)，胰腺癌導(dǎo)致的死亡數(shù)排名第4位，預(yù)計(jì)在2019年將有約23800名男性和21950名女性死于胰腺癌［1］。在英國(guó)，胰腺癌導(dǎo)致的死亡在男性和女性中分別占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的5.6%和5.3%，均位于第5位［2］。而在中國(guó)，雖然胰腺癌導(dǎo)致的相關(guān)死亡并沒有排進(jìn)前5位，但其導(dǎo)致的死亡在癌癥相關(guān)死亡中占比在過去10年中增加了9%，并且隨著中國(guó)居民生活方式和飲食習(xí)慣的改變以及人口老齡化的加速，這一比例急劇增長(zhǎng)［3］。因此，胰腺癌已成為威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題，受到越來越多的關(guān)注。本文就2019年胰腺癌在發(fā)病因素、基礎(chǔ)及臨床相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌發(fā)病因素的相關(guān)研究進(jìn)展

胰腺癌的具體發(fā)病機(jī)制目前仍不是很清楚，但大量的臨床及流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、肥胖、慢性胰腺炎及糖尿病史是胰腺癌發(fā)病的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。其中糖尿病與胰腺癌的發(fā)病關(guān)系越來越受到研究者的關(guān)注。既往大量研究的主要對(duì)象為美國(guó)白人。近日，Huang等［5］對(duì)2006—2016年來自美國(guó)南加州凱薩醫(yī)療機(jī)構(gòu)的亞裔、非洲裔、西班牙裔和高加索人種患者共近150萬人，開展了一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，結(jié)果證實(shí)在不同人種之間新發(fā)糖尿病的發(fā)生均會(huì)增加其胰腺癌的發(fā)病率；并且體質(zhì)量減輕和快速進(jìn)展的血糖升高是最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，質(zhì)子泵抑制劑在生活中的應(yīng)用越來越廣泛。近期來自瑞典的一項(xiàng)多達(dá)796492例的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，其標(biāo)化發(fā)病率比（standardized incidence ratio，SIR）和95% CI為2.22和2.12～2.32；其中亞組分析顯示，小于40歲的長(zhǎng)期質(zhì)子泵抑制劑使用者，其SIR和95% CI高達(dá) 8.90和4.26～16.37［6］。此研究證實(shí)，長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑是胰腺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是對(duì)于年輕患者。

2 胰腺癌的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 基因組學(xué)

胰腺癌通常被認(rèn)為是一種老年病，其中位發(fā)病年齡在美國(guó)和中國(guó)分別為71和62歲，但是也有約10%的患者發(fā)病年齡小于50歲［1，7］。既往有報(bào)道認(rèn)為發(fā)病年齡不同的胰腺癌患者其臨床病理學(xué)特征及預(yù)后也有明顯差異［8］。近期來自美國(guó)的一項(xiàng)研究對(duì)早發(fā)胰腺癌（年齡≤55歲）和平均發(fā)病年齡胰腺癌（年齡≥70歲）患者進(jìn)行全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)胰腺癌患者中其SMAD4突變率明顯較高；而且進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化和磷酸化糖原合成酶激酶（phosphoglycogen synthase kinase-3，p-GSK-3）的表達(dá)在早發(fā)胰腺癌中也明顯增加［9］。而大量的研究表明，p-GSK-3在細(xì)胞衰老過程中扮演著重要角色［10-11］，這也再次說明胰腺癌的發(fā)生與人體衰老密切相關(guān)，對(duì)衰老機(jī)制的研究將有助于我們進(jìn)一步了解胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的過程，從而為胰腺癌的防治提供新的思路。

胰腺癌高轉(zhuǎn)移特征是導(dǎo)致其預(yù)后差的重要原因，其中約80%的胰腺癌患者伴有肝轉(zhuǎn)移［12］。來自美國(guó)的Law等［13］對(duì)56例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者組織標(biāo)本進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，最終鑒定出3960種差異表達(dá)蛋白，并根據(jù)其特點(diǎn)將之分為4種亞型：代謝型、祖細(xì)胞類似型、增殖型和炎癥型。其中代謝型和祖細(xì)胞類似型患者使用FOLFIRINOX方案進(jìn)行化療的預(yù)后明顯好于吉西他濱化療組，而在增殖型和炎癥型患者中并無顯著差異。此外，絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶1（serine hydroxymethyltransferase 1，SHMT1）被認(rèn)為與吉西他濱耐藥密切相關(guān)。此研究證明了蛋白質(zhì)組學(xué)分類模型的臨床意義，并為確立胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的精準(zhǔn)治療策略奠定了基礎(chǔ)。

吉西他濱是胰腺癌化療的基本藥物之一，但總體有效率并不高。Zhou等［14］通過構(gòu)建穩(wěn)定的吉西他濱耐藥胰腺癌細(xì)胞株，并與其親本細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序比較，發(fā)現(xiàn)在耐藥胰腺癌細(xì)胞株中RRM1、STIM1和TRIM21基因的表達(dá)量明顯上調(diào)，并證實(shí)這些基因的上調(diào)與胰腺癌細(xì)胞的耐藥相關(guān)。這一研究為臨床尋找吉西他濱耐藥患者提供了潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，從而可為臨床醫(yī)師針對(duì)不同患者選擇個(gè)體化化療方案提供參考；同時(shí)也有助于探討胰腺癌吉西他濱耐藥的機(jī)制，進(jìn)而改善吉西他濱在胰腺癌患者中的應(yīng)用情況。

2.2 代謝組學(xué)

低氧和乏血供是胰腺癌的重要特征之一，而這一特點(diǎn)又與糖酵解相互作用共同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。Jiang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，活化T細(xì)胞核因子5（nuclear factor of activated T cells 5，NFAT5）可以通過活化磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1，PGK1）促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的糖酵解，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲等一系列惡性生物學(xué)行為；而敲低這一基因在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均被證實(shí)可明顯改善這一現(xiàn)象。

隨著胰腺癌基因組學(xué)的大量研究，Kras、TP53、SMAD4和CDKN2A的高頻突變已在胰腺癌中被證實(shí)，并且與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。然而如何將上述基因突變或基因分型用于臨床實(shí)踐仍沒有取得突破。近期來自復(fù)旦大學(xué)的Liang等［16］通過分子影像學(xué)技術(shù)與免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)SMAD4的表達(dá)量與胰腺癌組織的糖酵解水平密切相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解酶PGK1可以被TGF-β/SMAD4抑制，胰腺癌中SMAD4的缺失會(huì)誘導(dǎo)PGK1上調(diào)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞糖酵解和侵襲等惡性生物學(xué)行為。值得注意的是，在SMAD4突變的胰腺癌細(xì)胞中，細(xì)胞核PGK1通過線粒體氧化磷酸化主要誘導(dǎo)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，而細(xì)胞質(zhì)PGK1則通過其糖酵解酶的作用來促進(jìn)細(xì)胞增殖。上述研究表明，PGK1在SMAD4突變的胰腺癌進(jìn)展中發(fā)揮著決定性作用，并且可能成為攜帶SMAD4突變的胰腺癌治療的靶點(diǎn)。

2.3 腫瘤微環(huán)境

胰腺星狀細(xì)胞是一種高度異質(zhì)性的間質(zhì)細(xì)胞，在胰腺癌間質(zhì)微環(huán)境中扮演著重要角色。Wen等［17］研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞激活蛋白α（fibroblast activation protein α，F(xiàn)APα）陽(yáng)性胰腺星狀細(xì)胞在癌組織中的數(shù)量明顯增加，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。胰腺癌細(xì)胞通過釋放TGF-β1誘導(dǎo)胰腺星狀細(xì)胞分泌FAPα并進(jìn)一步激活蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。這一研究為通過干擾其腫瘤間質(zhì)微環(huán)境治療胰腺癌提供了新思路。此外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelialmesenchymal transition，EMT）可作為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）的重要來源，而成纖維細(xì)胞在胰腺癌間質(zhì)增生過程中扮演著重要角色，大量的間質(zhì)成分也成為胰腺癌不同于其他腫瘤的顯著特征之一。Fan等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高EMT指數(shù)與腫瘤T4分期與M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞活化相關(guān)；并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)由EMT細(xì)胞分泌的熱激蛋白90α（heat shock protein 90α，HSP90α）可以誘導(dǎo)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分化，并且進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的HSP90α促進(jìn)胰腺癌的生長(zhǎng)。而抗HSP90α抗體能明顯消除這一現(xiàn)象，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤生長(zhǎng)作用。CAF在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展和耐藥方面發(fā)揮著重要作用。近期，來自美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Elyada等［19］采用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)對(duì)人體和小鼠胰腺癌組織中腫瘤微環(huán)境成分進(jìn)行分析，證實(shí)肌纖維母細(xì)胞CAF和炎性CAF的存在，并定義了其獨(dú)特的基因特征。同時(shí)描述了一群表達(dá)Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子和CD74但不表達(dá)經(jīng)典共刺激分子的CAF的新群體，它們能以抗原特異性方式激活CD4+T細(xì)胞，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)能力。這一研究為認(rèn)識(shí)胰腺導(dǎo)管腺癌中成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性，并開發(fā)專門針對(duì)腫瘤間質(zhì)中CAF的靶向療法提供了新的理論基礎(chǔ)。

炎癥和多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，胰腺癌也不例外。Lanfranca等［20］對(duì)不同階段的胰腺腫瘤進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)炎癥因子白細(xì)胞介素22（interleukin 22，IL-22）水平在胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中顯著升高，并且在小鼠胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中必不可少。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可以促進(jìn)胰腺腺泡向?qū)Ч苌掀せ?、干?xì)胞特性的維持和EMT標(biāo)志物表達(dá)增加，而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）抑制劑可阻斷這些作用。Rahn等［21］發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，慢性胰腺炎患者胰腺組織中琥珀酸脫氫酶亞基B（succinate dehydrogenase subunit B，SDHB）的表達(dá)量明顯升高，并且與M1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的豐度密切相關(guān)。將胰腺正常導(dǎo)管上皮細(xì)胞及癌前病變導(dǎo)管上皮細(xì)胞與M1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)可以導(dǎo)致SDHB表達(dá)和琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性增加，并且雖然SDHB的敲低不影響細(xì)胞對(duì)葡萄糖和乳酸的攝取，但卻能促進(jìn)細(xì)胞的增殖和效應(yīng)caspase活性的降低，這一點(diǎn)在胰腺癌前病變導(dǎo)管上皮細(xì)胞系中的表現(xiàn)尤為明顯。此研究表明，當(dāng)胰腺發(fā)生炎癥時(shí)，SDHB的表達(dá)和SDH的活性均增加，以對(duì)抗促炎巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞過度增殖，從而抑制其發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB）在一些類型的惡性腫瘤治療方面取得了良好效果，然而在胰腺癌治療方面卻未見明顯獲益。大量的臨床前研究表明，骨髓來源的抑制細(xì)胞相對(duì)于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的豐度決定了包括ICB在內(nèi)的聯(lián)合免疫治療的效果。近期來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，泛素特異性蛋白酶22（ubiquitin-specific protease 22，USP22）在胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，胰腺癌細(xì)胞中USP22的敲除可明顯減少骨髓來源的抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)，并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而提高聯(lián)合免疫治療的效果；同時(shí)腫瘤細(xì)胞固有USP22的消除可通過T細(xì)胞依賴的方式抑制胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這一作用是通過其與SAGA/STAGA轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物的去泛素酶模塊的相互作用使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)生重組而實(shí)現(xiàn)的［22］。這一結(jié)果將有助于我們進(jìn)一步了解免疫治療的機(jī)制，從而改善胰腺癌患者的預(yù)后。此外，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究中，關(guān)于程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的研究已經(jīng)很多，而關(guān)于PD-L2的研究則較少。近期來自復(fù)旦大學(xué)的Zhang等［23］通過對(duì)PD-L2在305例可切除胰腺癌患者組織標(biāo)本中的表達(dá)情況及其與臨床病理學(xué)及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)71.5%的胰腺導(dǎo)管腺癌患者表達(dá)PD-L2，并且和CD3+、CD8+及FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞豐度密切相關(guān)，腫瘤內(nèi)高表達(dá)PD-L2和FOXP3與預(yù)后較差相關(guān)，進(jìn)一步的生存樹分析發(fā)現(xiàn)，PD-L2低表達(dá)且間質(zhì)FOXP3低表達(dá)的患者其生存期最長(zhǎng)；而PD-L2高表達(dá)且腫瘤內(nèi)CD3低表達(dá)的患者預(yù)后最差（P＜0.001），并且這一結(jié)果在包含150例胰腺癌患者的驗(yàn)證隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。上述結(jié)果表明，PD-L2有望成為胰腺癌免疫治療的新靶點(diǎn)。

2.4 CA19-9相關(guān)研究

CA19-9是胰腺癌中應(yīng)用最廣泛的一種血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，常規(guī)用于協(xié)助診斷胰腺癌或評(píng)估其治療效果。最近來自美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Engle等［24］研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9可在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中通過過度激活表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘發(fā)胰腺炎，并且這一過程可以被CA19-9抗體阻斷；同時(shí)CA19-9可與KrasG12D基因突變共同作用，在小鼠模型中誘發(fā)胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生。這一研究首次深入闡述了CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生過程中扮演的重要角色，并且有望通過這一機(jī)制使其成為胰腺癌治療的新靶點(diǎn)。

2.5 腸道菌群

菌群失調(diào)被證實(shí)在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，胰腺癌也不例外。近期來自美國(guó)MD Anderson癌癥中心的Riquelme等［25］通過16S rRNA技術(shù)對(duì)胰腺癌術(shù)后存活超過5年（中位生存期10.1年）的長(zhǎng)生存期患者和術(shù)后存活少于5年（中位生存期1.6年）的短生存期患者的腫瘤組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)生存期胰腺癌患者的腫瘤組織中，其菌群的alpha多樣性更高，并確定了腫瘤內(nèi)微生物組特征（假單胞菌-鏈真菌-糖多孢菌-克勞氏芽孢桿菌）與研究組和驗(yàn)證組中的患者的長(zhǎng)期存活高度相關(guān)。通過小鼠糞便微生物群移植實(shí)驗(yàn)，研究者能夠差異化調(diào)節(jié)腫瘤微生物組并影響腫瘤生長(zhǎng)以及腫瘤的免疫浸潤(rùn)，從而進(jìn)一步證實(shí)胰腺癌組織中的菌群成分可以影響宿主的免疫應(yīng)答和預(yù)后。上述研究為胰腺癌患者的預(yù)后提供了新的參考依據(jù)，同時(shí)小鼠糞便微生物群移植實(shí)驗(yàn)的結(jié)果還提示可以通過操縱微生物組來改善胰腺癌患者的預(yù)后。此外，來自美國(guó)紐約大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤組織中還存在大量源自腸道組織的真菌，該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與正常的胰腺組織相比，小鼠胰腺癌模型的腫瘤組織中腸道真菌增加了約3000倍，而且在胰腺癌腫瘤組織中的真菌群落中明顯富集了馬拉色菌屬。當(dāng)用藥物清除真菌后可抑制胰腺癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)、提高化療效果，而定植馬拉色菌屬可加速腫瘤形成與發(fā)展。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在腸道真菌加速胰腺癌進(jìn)展的過程中，甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）與真菌細(xì)胞壁多糖結(jié)合引起的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而敲除MBL、補(bǔ)體C3或補(bǔ)體C3的受體均可減緩小鼠胰腺癌的進(jìn)展［26］。這項(xiàng)研究將腸道真菌與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系起來，使我們對(duì)腸道菌群在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也讓抗真菌途徑成為胰腺癌治療新的研究方向之一。

3 胰腺癌的臨床研究進(jìn)展

3.1 早期診斷

胰腺癌進(jìn)展較快，早期發(fā)現(xiàn)和診斷對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。盡管PET/CT目前已被廣泛用于腫瘤的診斷，其常規(guī)的示蹤劑18F-FDG對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期的胰腺導(dǎo)管腺癌卻效果甚微。高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（PanIN-3）被認(rèn)為是胰腺導(dǎo)管腺癌的原位癌形式，在PanIN-3中DNA損傷反應(yīng)高度激活。近期來自英國(guó)牛津大學(xué)的Knight等［27］應(yīng)用胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型通過SPECT顯像劑Inanti-γH2AX-TAT與PanIN-3中DNA損傷修復(fù)標(biāo)志物γH2AX結(jié)合，以協(xié)助早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌。研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)基因小鼠模型中γH2AX在PanIN-3部位的表達(dá)量明顯高于正常組織，而胰腺導(dǎo)管腺癌組織中則不存在此現(xiàn)象；并且隨著小鼠年齡的增長(zhǎng)，其對(duì)In-anti-γH2AX-TAT的攝取也顯著增加，這與其組織中PanIN-3的增多一致；而In-IgGTAT或18F-FDG的攝取則不變。此項(xiàng)研究表明，抗-γH2AX-TAT成像技術(shù)可以無創(chuàng)地檢測(cè)浸潤(rùn)前PanIN組織中DNA損傷修復(fù)信號(hào)，從而有助于胰腺癌的早期診斷和分期。

3.2 手術(shù)治療

外科切除依然是目前胰腺癌最重要的治療方式，可手術(shù)切除胰腺癌患者的預(yù)后明顯好于不可切除的患者。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展和推廣，目前腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)的安全性和可行性已被證實(shí)，因此對(duì)于可行胰體尾切除的良性或低度惡性腫瘤患者，腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)已成為首選術(shù)式［28］。然而其對(duì)于腫瘤學(xué)預(yù)后的影響尚無明確證據(jù)，因此對(duì)于胰腺癌是否可接受腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)目前仍有爭(zhēng)議。2018年末，來自美國(guó)MD Anderson癌癥中心的兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，腹腔鏡下根治性子宮切除術(shù)與開放手術(shù)相比降低了早期宮頸癌患者的無病生存率和總生存率，更為腹腔鏡下惡性腫瘤的手術(shù)治療蒙上了一層陰影［29-30］。目前，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科正在開展一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（CSPAC-2）來研究?jī)煞N術(shù)式對(duì)于胰腺癌患者預(yù)后的影響。對(duì)于需行胰十二指腸切除術(shù)的胰腺癌患者的手術(shù)方式目前爭(zhēng)議仍較大。既往有多項(xiàng)研究表明，腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)是安全可行的，并在縮短住院時(shí)間和控制術(shù)中出血量方面存在優(yōu)勢(shì)［31-32］。Wang等［33］通過對(duì)2010年1月—2016年8月來自多中心的1029例接受胰十二指腸切除術(shù)的患者進(jìn)行分析也進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論，并表明學(xué)習(xí)曲線、胰腺中心體量和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)與其并發(fā)癥和死亡率密切相關(guān)。然而在2019年來自荷蘭的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，接受腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥及相關(guān)死亡事件明顯多于開放胰十二指腸切除術(shù)的患者，導(dǎo)致試驗(yàn)被安全監(jiān)督委員會(huì)叫停［34］。盡管上述研究中多同時(shí)包含胰腺良、惡性腫瘤及壺腹部腫瘤，但仍表明，就目前而言，對(duì)胰腺癌患者施行腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)的安全性和腫瘤學(xué)預(yù)后仍不確定，還需要前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

神經(jīng)緊張素受體1（neurotensin receptor 1，NTSR1）在大多數(shù)胰腺癌組織中高表達(dá)。Renard等［35］通過合成一種能與NTSR1結(jié)合的示蹤劑，結(jié)合PET/CT及熒光技術(shù)對(duì)胰腺腫瘤組織進(jìn)行顯影，并在臨床前模型中運(yùn)用這一技術(shù)成功地施行了熒光引導(dǎo)下的腫瘤精準(zhǔn)切除。這一新技術(shù)對(duì)于胰腺癌，尤其是位于胰腺內(nèi)部病灶的精準(zhǔn)切除具有重要意義。

3.3 化療

化療一直是胰腺癌治療的主要手段之一，然而耐藥是限制胰腺癌化療有效性的重要因素。最近的一項(xiàng)研究提示，2-羥基黃烷酮（2’-hydroxyflavanone，2HF）除了其本身具有通過抑制細(xì)胞周期抗腫瘤作用外，還可以通過抑制STAT3信號(hào)通路增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑的敏感性［36］，這一發(fā)現(xiàn)可能為改善胰腺癌化療耐藥提供新思路。老藥新用不僅可以極大地?cái)U(kuò)大抗腫瘤藥物譜，減少研發(fā)成本，而且由于已在人體內(nèi)長(zhǎng)期使用，其引起的不良反應(yīng)也往往是能夠預(yù)期和承受的。近期來自意大利的研究者就發(fā)現(xiàn)苯唑類驅(qū)蟲藥可以通過細(xì)胞微管的改變和不規(guī)則紡錘絲的形成而顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移；并且干擾其細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)G2/M期阻滯，提示苯唑類驅(qū)蟲藥主要是通過干擾細(xì)胞有絲分裂和DNA損傷來殺死胰腺癌細(xì)胞的；同時(shí)當(dāng)與吉西他濱聯(lián)用時(shí)，二者可以發(fā)揮協(xié)同作用，顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［37］。

術(shù)前新輔助化療被證實(shí)在胰頭癌中與更好的預(yù)后相關(guān)［38］，然而在胰體尾癌中新輔助化療的研究資料較少。近期的一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性臨床研究通過對(duì)1236例患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可在一定程度上減少胰體尾癌術(shù)后并發(fā)癥（10.6%vs23.4%，P=0.020）和B/C級(jí)胰瘺（9.6%vs21.3%，P=0.026）的發(fā)生率，但是對(duì)總生存期（27個(gè)月vs31個(gè)月，P=0.277）并沒有顯著影響［39］。同時(shí)越來越多的研究表明，對(duì)于接受新輔助治療后的臨界可切除胰腺癌患者，只要影像學(xué)提示無進(jìn)展，不管CA19-9是否下降，均應(yīng)接受手術(shù)探查以評(píng)估其可切除性［40］。而對(duì)于局部進(jìn)展期的胰腺癌患者，當(dāng)CA19-9水平下降超過50%，并且表現(xiàn)出臨床學(xué)改善（如體力狀態(tài)、疼痛、腹脹以及體質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等方面的改善）也均應(yīng)考慮接受手術(shù)探查以評(píng)估其可切除性［41-42］。由此可見隨著對(duì)新輔助化療價(jià)值認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，未來將有越來越多的胰腺癌患者接受新輔助治療并獲得手術(shù)R0切除的機(jī)會(huì)。

3.4 放療

與手術(shù)治療和化療相比，放療在胰腺癌的治療中顯得無足輕重，主要是由于胰腺癌對(duì)放療極不敏感，而其耐輻射的具體分子機(jī)制尚不清楚。Nguyen等［43］通過構(gòu)建耐輻射的胰腺癌細(xì)胞系并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的蛋白組學(xué)和生物信息組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)多條生長(zhǎng)因子/細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路發(fā)生上調(diào)，導(dǎo)致其抗凋亡和EMT可塑性的增強(qiáng)，同時(shí)也表現(xiàn)出較強(qiáng)的DNA修復(fù)功能和抗氧化防御能力。通過對(duì)其中上調(diào)最明顯的CD73分子進(jìn)行功能分析，發(fā)現(xiàn)敲低CD73可以使耐輻射細(xì)胞對(duì)放射及放射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡變敏感。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD73的上調(diào)促進(jìn)了促凋亡蛋白BAD的Ser-136位點(diǎn)磷酸化，而這是放射抗性細(xì)胞維持在間充質(zhì)狀態(tài)所必需的。上述研究表明，在放療抵抗的胰腺癌細(xì)胞中CD73的表達(dá)改變導(dǎo)致生長(zhǎng)因子/細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過度激活，從而促進(jìn)EMT可塑性和DNA修復(fù)的增強(qiáng)。CD73通過在Ser-136位點(diǎn)磷酸化促凋亡蛋白BAD而使其失活，并使放療后的胰腺癌細(xì)胞保持間充質(zhì)狀態(tài)，從而賦予其放療抵抗力。

3.5 免疫治療

近年來，免疫治療在多種腫瘤的治療中發(fā)展迅速，取得了良好的效果。然而在胰腺癌的治療中卻獲益甚微，主要是由于其免疫抑制的腫瘤微環(huán)境的存在。Wang等［44］在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，p21激活激酶1（p21-activated kinases 1，PAK1）在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮著重要作用。抑制PAK1可以通過增加腫瘤內(nèi)活化的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫，同時(shí)通過下調(diào)內(nèi)源性和胰腺星狀細(xì)胞刺激性PD-L1的表達(dá)，增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的敏感性。因此PAK1抑制劑，尤其是和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)顯著提高胰腺癌免疫治療的效果。

3.6 分子靶向治療

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展及廣泛應(yīng)用，越來越多的分子靶向藥物被開發(fā)和用于臨床，然而分子靶向治療在胰腺癌中的應(yīng)用卻一直舉步維艱。在胰腺癌患者中，有4%～7%攜帶BRCA體細(xì)胞突變，在2019年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上阿斯利康與默沙東制藥公司聯(lián)合宣布了一項(xiàng)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（adenosine diphosphateribose）polymerase，PARP］抑制劑奧拉帕利（olaparib）用于攜帶BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者維持治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究者選取了以鉑類藥物為基礎(chǔ)進(jìn)行一線化療且腫瘤無進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者進(jìn)行研究，共納入154例患者，其中92例接受olaparib治療，62例接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，接受olaparib治療組的中位無進(jìn)展生存期明顯優(yōu)于安慰劑組（7.4個(gè)月vs3.8個(gè)月，P=0.004）［45］。盡管在總生存期方面，二者差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.9個(gè)月vs18.1個(gè)月，P=0.68），并且攜帶這一基因突變的群體相對(duì)有限，但這一結(jié)果還是給苦苦探索胰腺癌靶向治療的人們帶來了巨大的鼓舞。在最新公布的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床指南（2020.V1）中，olaparib也被推薦用于攜帶BRCA基因突變轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的維持治療，并且建議對(duì)于所有確診為胰腺癌的患者均應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)［46］。在最近的一項(xiàng)研究中，來自美國(guó)MD Anderson癌癥中心的Goldstein等［47］設(shè)計(jì)了一個(gè)包含263個(gè)基因的隊(duì)列對(duì)133例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者進(jìn)行測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶DNA損傷修復(fù)基因（ATM、BRCA1/2、CDKN2A、CHEK2、ERCC4和PALB2）突變的患者，其總生存期明顯優(yōu)于不攜帶基因突變的患者（16.8個(gè)月vs9.1個(gè)月，P=0.03）；而與之相反，攜帶有其他有害基因突變的患者其總生存期則更短。研究同時(shí)也證實(shí)乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌家族史與患者DNA損傷修復(fù)基因突變相關(guān)，并且往往提示更好的生存率。由此我們也可以預(yù)期隨著PARP抑制劑olaparib在胰腺癌治療中的應(yīng)用，攜帶DNA損傷修復(fù)基因突變的胰腺癌患者的生存期將會(huì)進(jìn)一步得到改善。

Kras突變是胰腺癌中最常見的一種突變類型，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-AKT是其主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，然而卻一直沒有相應(yīng)的靶向抑制劑可用于臨床，其中一個(gè)重要原因是快速出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象。Ponz-Sarvise等［48］通過胰腺癌基因工程小鼠和胰腺類器官模型對(duì)抑制MEK和AKT信號(hào)通路后體內(nèi)發(fā)生的變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中ERBB2和ERNBB3的磷酸化明顯增加，而在正常胰腺組織中則無明顯變化；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用全ERBB抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可使小鼠腫瘤組織快速消退。上述結(jié)果雖然還需要臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)，但強(qiáng)烈地提示全ERBB抑制劑聯(lián)合MEK拮抗劑改善胰腺癌患者預(yù)后的可能。SMAD4也是胰腺癌中常見的突變類型之一，近期Liang等［49］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中SMAD4的突變狀態(tài)可以影響TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬從而影響胰腺癌細(xì)胞的生物學(xué)特性。在SMAD4陽(yáng)性的胰腺癌細(xì)胞中，TGF-β1誘導(dǎo)的自噬可以通過減少SMAD4的核異位來促進(jìn)其增殖并抑制遷移；而相反，在SMAD4陰性的胰腺癌細(xì)胞中TGF-β1誘導(dǎo)的自噬可通過調(diào)節(jié)MAPK/ERK通路來抑制其增殖和促進(jìn)遷移。并且胰腺癌組織中TGF-β1的表達(dá)與LC3B呈正相關(guān)，而LC3B高表達(dá)與SMAD4陰性胰腺癌患者預(yù)后較差相關(guān)。上述研究可以幫助我們更好地理解胰腺癌的分子分型，并為其精準(zhǔn)靶向治療提供理論依據(jù)，特別是對(duì)SMAD4陰性的胰腺癌患者。

3.7 光療

來自英國(guó)的García-López等［50］先前報(bào)道了通過紫外光激發(fā)的合成分子納米機(jī)器通過單向旋轉(zhuǎn)在活細(xì)胞上產(chǎn)生納米機(jī)械作用，以通過其在細(xì)胞膜上鉆孔來殺死細(xì)胞。近期通過技術(shù)改進(jìn)，他們研發(fā)了新的可以通過波長(zhǎng)較長(zhǎng)的可見光激發(fā)的合成分子納米機(jī)器，并且在基因工程胰腺癌小鼠模型中取得了良好效果；同時(shí)消除了繼發(fā)性的紫外線照射引起的損傷［51］。這種通過機(jī)械作用殺死癌細(xì)胞的治療方式不會(huì)引起細(xì)胞出現(xiàn)抗性，有望在將來應(yīng)用于臨床實(shí)際中，為胰腺癌的治療提供一種新的手段。

3.8 社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況

既往有研究認(rèn)為，胰腺癌患者較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況會(huì)導(dǎo)致較為消極的治療，并進(jìn)一步導(dǎo)致更差的預(yù)后。而在最新的一項(xiàng)研究中，Powers等［52］通過對(duì)1552例胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況與患者所接受的治療措施及其預(yù)后并無關(guān)系，這提示在施行標(biāo)準(zhǔn)化臨床路徑的大體量胰腺中心接受治療可以在一定程度上抵消患者因社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平造成的治療和預(yù)后差異。

4 結(jié)語(yǔ)

胰腺癌惡性程度高，病情進(jìn)展快，預(yù)后極差；并且發(fā)病率和致死率均呈逐年上升趨勢(shì)。盡管進(jìn)展緩慢，但隨著對(duì)胰腺癌分子生物學(xué)和臨床病理學(xué)特征研究的不斷深入，相信胰腺癌精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療的時(shí)代會(huì)早日到來。