謝玉培 勒孚銀 譚布珍 (南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌 330006)

子宮內(nèi)膜癌作為婦科三大惡性腫瘤之一，按雌激素對其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制不同可分為2型，即雌激素依賴型和雌激素非依賴型，前者的發(fā)生發(fā)展與無孕激素對抗的單一雌激素作用有關(guān)，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌PTEN基因失活和微衛(wèi)星不穩(wěn)定的常見分子事件，后者與雌激素?zé)o明確關(guān)系，更多地被證實(shí)與基因p53和HER2突變有關(guān)。子宮內(nèi)膜癌在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率比非發(fā)達(dá)國家高，且逐年上升[1]。

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率上升的原因是多方面的，如國民生活水平大幅提升使肥胖、糖尿病等疾病發(fā)病率隨之上升，隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，子宮內(nèi)膜癌能更多的在早期被診斷。這些因素對子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有巨大影響[2]。

腸道菌群作為人體四大微生物庫之一，其種類繁多，數(shù)量龐大，對人體消化系統(tǒng)功能發(fā)揮重要作用。腸道菌群可促進(jìn)食物營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，通過蛋白質(zhì)代謝合成人體不能合成的必需氨基酸，促進(jìn)其他礦物質(zhì)元素的吸收并合成多種人體生長發(fā)育所需的維生素[3]。近年來，越來越多的研究證實(shí)腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 腸道菌群的生理功能

既往研究認(rèn)為腸道菌群的生理功能僅僅局限于促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收。事實(shí)上，腸道微生物的確對人體的代謝影響甚大，但因腸道微生物種類繁多，且研究技術(shù)受限，具體某種微生物的生理功能尚未明確。然而，腸道菌群作為人體后天獲得的“器官”，其功能具有多樣性，而不僅局限于生物代謝，包括：①促進(jìn)消化系統(tǒng)器官對營養(yǎng)物質(zhì)的消化、吸收，并且能合成機(jī)體生長發(fā)育的必需氨基酸和維生素[3]；②腸道菌群可形成胃腸道局部黏膜免疫屏障，并可調(diào)節(jié)全身免疫系統(tǒng)的活性[4-6]；③與肥胖、糖尿病等疾病發(fā)生相關(guān)[7]。由此可見，腸道菌群與機(jī)體的健康密不可分。

2 腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素尚不明確,流行病學(xué)研究證實(shí)子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征、子宮內(nèi)膜息肉、增生、激素、月經(jīng)與生育史、吸煙、飲酒等因素相關(guān)，且與高血壓、糖尿病、肥胖關(guān)系更為密切，有“子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征”之稱[8]。有研究顯示胰島素抵抗也是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。由此可見子宮內(nèi)膜癌是一種多因素引發(fā)的婦科惡性腫瘤。近年研究發(fā)現(xiàn)，以上危險(xiǎn)因素均與腸道微生物相關(guān)。

2.1腸道微生物與胰島素抵抗及子宮內(nèi)膜癌 研究顯示，腸道微生物可通過以下機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗：①炎癥反應(yīng)；②抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活性；③影響GLP-1、GLP-2、PYY分泌[10]。機(jī)體形成胰島素抵抗后，脂肪組織中募集的巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-6使正?；虍惓５娜橄俳M織中雌激素水平升高[11]。在另一項(xiàng)以絕經(jīng)后未服用激素婦女為研究對象的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，由IL-6導(dǎo)致的C反應(yīng)蛋白是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。且C反應(yīng)蛋白在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生過程中的作用一定程度上可以歸因于高胰島素血癥和雌激素水平升高。研究顯示，當(dāng)排除高胰島素血癥和雌激素水平升高進(jìn)行單因素分析時(shí)，C反應(yīng)蛋白與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)聯(lián)被顯著削弱[12]。以上研究結(jié)果表明腸道微生物在胰島素抵抗所致子宮內(nèi)膜癌的過程中發(fā)揮重要作用。

2.2腸道微生物與肥胖以及子宮內(nèi)膜癌 越來越多的研究揭示了肥胖與腸道微生物之間的關(guān)系。腸道微生物可通過促進(jìn)機(jī)體吸收營養(yǎng)物質(zhì)和釋放LPS導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致肥胖[13]。而在肥胖患者臟器中的脂肪組織中也存在炎癥反應(yīng)，這個(gè)過程中由脂肪組織所釋放的脂肪因子不僅在局部產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，也可以導(dǎo)致全身的系統(tǒng)性反應(yīng)，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增殖并最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[4，14-16]。脂肪組織還是間充質(zhì)干細(xì)胞的來源之一，而間充質(zhì)干細(xì)胞可以被募集到腫瘤組織中并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[17,18]。

由于絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素大多來源外周組織，尤其是脂肪組織，是主要的雌激素合成區(qū)域。有文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪組織內(nèi)的脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞是芳香化酶的主要來源，而芳香化酶可以將體內(nèi)的睪酮和雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌酮[19,20]。由于芳香化酶的水平和活性隨著脂肪組織和年齡的增加逐漸上升，在一定程度上可以導(dǎo)致雌激素水平上升并最終導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖[19，21-24]。另有研究顯示，隨著脂肪組織的增加，性激素結(jié)合蛋白水平逐漸下降，導(dǎo)致即使沒有雌激素的從頭合成，體內(nèi)有生物學(xué)活性的雌激素水平仍然較高[25,26]。提示腸道菌群可以通過導(dǎo)致肥胖致使體內(nèi)雌激素代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體子宮內(nèi)膜發(fā)生病變。

以上研究表明，腸道菌群可以通過導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗和肥胖進(jìn)而干擾機(jī)體的雌激素代謝。此外，有研究顯示腸道菌群亦可通過其他途徑影響機(jī)體雌激素水平[27-29]。Flore等[30]通過測定25名男性、19名絕經(jīng)前婦女，以及7名絕經(jīng)后婦女尿液、糞便樣品中的雌激素代謝產(chǎn)物，并對糞便樣本中的微生物采用16sRNA基因-焦磷酸測序技術(shù)檢測其構(gòu)成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性和絕經(jīng)后婦女的非卵巢雌激素含量與腸道微生物的豐度及α多樣性相關(guān)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)β-葡萄糖醛酸酶可通過影響尿液中的雌酮水平調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平。Shen等[31]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)影響機(jī)體內(nèi)β-葡萄糖醛酸酶活性，從而調(diào)整機(jī)體雌激素水平。

雌激素屬于類固醇激素，含18個(gè)碳原子，其基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為雌烷，作用于機(jī)體多個(gè)器官，并參與機(jī)體功能調(diào)節(jié)[32]。雌激素在長期無孕激素對抗的情況下可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生非典型增生進(jìn)而子宮內(nèi)膜癌[33]。腸道微生物通過多種途徑影響機(jī)體雌激素水平最終導(dǎo)致機(jī)體子宮內(nèi)膜發(fā)生癌變。

3 腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌的治療

子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)為主，術(shù)后依據(jù)病理分期酌情補(bǔ)充放化療治療。目前較常用的化療方案有阿霉素聯(lián)合順鉑、阿霉素聯(lián)合紫杉醇、紫杉醇聯(lián)合卡鉑等，且各方案療效相當(dāng)。由于阿霉素聯(lián)合順鉑化療毒性較小，故而成為了臨床上的備選方案之一[34]。

研究表明，腸道微生物在腫瘤的治療過程中可通過多種機(jī)制影響腫瘤藥物療效。Iida等[35]通過觀察荷瘤無菌小鼠、抗生素處理的小鼠以及無特定病原菌小鼠對鉑類化療藥物的療效差異發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠對奧沙利鉑的治療反應(yīng)性低于無特定病原菌小鼠，提示腸道菌群介導(dǎo)了奧沙利鉑的抗腫瘤作用。Gui[36]等研究了Lewis肺癌小鼠模型中腸道微生物在抗腫瘤過程中的作用，發(fā)現(xiàn)抗生素可降低順鉑對小鼠肺癌的療效，而乳酸桿菌可以通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等途徑增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用。

腸道微生物不僅可以影響腫瘤的化療療效，對放療療效也存在一定影響。研究顯示腸道菌群在無菌小鼠的定殖中增加了其對放療的敏感性。另外，腸道微生物可以減少放療產(chǎn)生的并發(fā)癥[37]。研究顯示，沙門菌鞭毛的一種多肽可以在不降低對化療敏感性的基礎(chǔ)上減輕小鼠腸上皮組織損傷，延長小鼠生存期[38]。

綜上所述，腸道微生物在對子宮內(nèi)膜癌的治療中可能存在類似的作用，但目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道，需進(jìn)一步研究闡明其具體作用機(jī)制。

4 腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后

通常,惡性腫瘤患者在放化療過程中或治療后會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)以及周圍神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。而胃腸道反應(yīng)是導(dǎo)致患者依從性差，甚至放棄治療的主要原因。化療后的腸道損傷也是影響患者生存時(shí)間以及生活質(zhì)量的重要因素。近年來，有研究顯示腸道菌群作為腸道內(nèi)的“保衛(wèi)者”可以通過激活NF-κB信號通路對腸道黏膜產(chǎn)生保護(hù)作用[39,40]。同時(shí)，腸道厭氧菌數(shù)量的急劇減少會(huì)導(dǎo)致腸道丁酸鹽含量減少，而丁酸鹽是腸道上皮細(xì)胞形成的重要營養(yǎng)物質(zhì)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的菌群異位和炎癥反應(yīng)[41,42]。Resta-Lenert等[43]將人腸上皮細(xì)胞系(HT29/cl.19A和Caco-2)與腸侵襲性大腸桿菌(EIEC 029：NM)、益生菌(嗜熱鏈球菌，ATCC19258和嗜酸乳桿菌，ATCC4356)共培養(yǎng)以評估致病菌感染的腸上皮細(xì)胞和益生菌對腸上皮細(xì)胞的屏障作用、氯離子分泌反應(yīng)、細(xì)胞骨架和緊密連接蛋白的改變以及對表皮生長因子刺激的反應(yīng)。結(jié)果表明，嗜熱乳酸鏈球菌和嗜酸乳桿菌可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的屏障功能。同樣的，部分菌的代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸，也可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的屏障作用[44]。

由上述研究結(jié)果可得出結(jié)論：腸道菌群可以通過影響腸上皮組織的屏障作用促進(jìn)化療后腸道炎癥的恢復(fù)。

5 展望

近年來關(guān)于腸道微生物的研究取得了重大進(jìn)展，關(guān)于腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系也更多地被揭露出來，使得腸道菌群成為子宮內(nèi)膜癌預(yù)防、治療以及預(yù)后的重要因素。然而腸道微生物與子宮內(nèi)膜癌的具體作用機(jī)制的研究鮮有報(bào)道，這將成為制約通過干預(yù)腸道微生物來預(yù)防、治療子宮內(nèi)膜癌及改善子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的障礙。因此，腸道微生物制劑用于臨床子宮內(nèi)膜癌的治療仍需進(jìn)一步研究。