于治華

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

急性細(xì)菌性腦膜炎又稱化膿性腦膜炎，是腦膜受細(xì)菌感染(結(jié)核分枝桿菌、布氏桿菌除外)引起的急性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)主要累及腦和脊髓軟腦膜、蛛網(wǎng)膜及其間的腦脊液。臨床多呈急性起病，出現(xiàn)高熱、劇烈頭痛、腦膜刺激征、腦脊液異常，病情多較嚴(yán)重，若不及時(shí)治療可危及生命或?qū)е聡?yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。20世紀(jì)40年代以后青霉素等抗生素相繼問世，使細(xì)菌性腦膜炎的預(yù)后大為改善。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

急性細(xì)菌性腦膜炎最常見的致病菌是腦膜炎雙球菌、肺炎球菌和流感嗜血桿菌。

細(xì)菌性腦膜炎感染途徑途主要包括三種。①血行感染：存在全身其他部位的感染性病灶，在機(jī)體抵抗力降低時(shí)，病菌入血形成菌血癥，細(xì)菌經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)引起腦膜炎。②直接擴(kuò)散：鄰近部位的感染灶的直接侵犯，如鼻竇炎、中耳炎、乳突炎、腦膿腫、顱腦外傷、顱骨骨髓炎等。③經(jīng)腦脊液通路：通過腰椎穿刺或顱腦手術(shù)，致病菌進(jìn)入腦脊液，直接引起腦膜感染。

2 病理

感染早期可見腦膜血管充血、擴(kuò)張，腦實(shí)質(zhì)水腫，隨后大量膿性分泌物滲出，充滿蛛網(wǎng)膜下腔，覆蓋腦表面及腦溝、腦裂。病原菌不同，膿性滲出物性狀各異，腦膜炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及變形桿菌膿液為灰黃色，肺炎球菌呈淡綠色，銅綠假單胞菌呈草綠色。炎癥可侵犯腦室系統(tǒng)，引起室管膜和脈絡(luò)叢的炎癥。感染后期腦膜粘連，引起腦脊液吸收及循環(huán)障礙，形成腦積水。膿性滲出物局部包裹形成腦膿腫、硬膜下積液或積膿，其中以流感桿菌和肺炎球菌性腦膜炎易形成硬膜下積液，個(gè)別患者發(fā)生硬膜下積膿。炎性細(xì)胞浸潤腦膜小血管可形成血栓導(dǎo)致腦梗死。鏡下可見腦膜血管充血，炎性細(xì)胞浸潤，早期中性粒細(xì)胞為主，后期以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)致病菌。室管膜及脈絡(luò)膜亦可有炎性細(xì)胞浸潤。與腦膜毗鄰的組織也常有炎癥細(xì)胞浸潤，累及皮質(zhì)靜脈發(fā)生血栓性靜脈炎，導(dǎo)相應(yīng)區(qū)域的皮層壞死。累及皮質(zhì)和軟膜動(dòng)脈，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管壁局限性壞死，血栓形成。

3 臨床表現(xiàn)

通常呈急性或暴發(fā)性起病，病前可有呼吸道感染病史，或腸道感染、中耳炎病史。急性期全身癥狀明顯，畏寒、發(fā)熱和全身不適，頭痛為突出表現(xiàn)，并伴有惡心、嘔吐等癥狀，可出現(xiàn)精神癥狀,如易激惹、精神錯(cuò)亂和譫妄。嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙如意識(shí)模糊、嗜睡、昏睡，甚至昏迷。部分患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，在新生兒和嬰兒，癲癇發(fā)作的患者比例較高，可達(dá)50%， 其中流感嗜血桿菌和肺炎球菌性腦膜炎發(fā)生率最高，局限性發(fā)作常見，也可為全身性發(fā)作?；颊叱霈F(xiàn)腦膜刺激征，如頸強(qiáng)直、Kernig征和Brudzinski征。大多數(shù)患者有顱內(nèi)壓增高，但急性發(fā)作者視乳頭水腫不常見，嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高可引起腦疝形成，導(dǎo)致患者死亡。腦神經(jīng)麻痹常見，動(dòng)眼神經(jīng)、展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)都可累及，出現(xiàn)眼瞼下垂，眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視、耳聾和面癱。當(dāng)炎癥廣泛影響腦膜血管時(shí)可發(fā)生血栓形成，也可引起腦卒中，出現(xiàn)偏癱、失語等。

細(xì)菌性腦膜炎可出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如腦積水、硬膜下積液或積膿、腦膿腫形成，引起持續(xù)發(fā)熱、反應(yīng)遲鈍,甚至昏迷。腦脊液壓力增高，新生兒可出現(xiàn)前囟飽滿隆起，頭顱擴(kuò)大。

各型細(xì)菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)相似，但各有其特點(diǎn)。

腦膜炎雙球菌性腦膜炎：又稱流行性腦脊髓膜炎，簡稱流腦，致病菌由呼吸道侵入人體，通過鼻咽部進(jìn)入血液循環(huán)，最后在腦膜和脊髓膜形成化膿性感染。以6個(gè)月～2歲的嬰幼兒發(fā)病率最高，常呈暴發(fā)流行。本病的主要特征是出現(xiàn)出血性皮疹，全身皮膚、黏膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑或紫癜，小至1～2 mm， 嚴(yán)重者迅速擴(kuò)大融合成片，臨床主要分為三型。①普通型：約占90%，按其臨床病程分為上呼吸道感染期、敗血癥期和腦膜炎期。②暴發(fā)型：起病急驟，病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)搶救可在24 h內(nèi)死亡，該型又可分為三型：休克型、腦膜腦炎型及混合型。③輕型：臨床表現(xiàn)為低熱、輕微頭痛、咽痛等上呼吸道感染癥狀；皮膚黏膜可有少量細(xì)小出血點(diǎn)；亦可有腦膜刺激征。

肺炎球菌性腦膜炎：呈散發(fā)，多發(fā)生于冬春季，以＜2歲的嬰兒和老年患者為多見。最重要的危險(xiǎn)因素是肺炎球菌肺炎。其他危險(xiǎn)因素包括中耳炎、乳突炎、鼻竇炎，少數(shù)患者繼發(fā)于顱腦外傷和腦外科手術(shù)后等。

流感嗜血桿菌性腦膜炎：多見于3個(gè)月～3歲的嬰幼兒。本病全年可發(fā)病，但以秋冬季節(jié)為多見。部分患者病前有上呼吸道感染史或中耳炎病史，本病皮疹較少見，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的并發(fā)癥。

4 檢查

4.1 血常規(guī)檢查 多數(shù)患者白細(xì)胞增高，在10×109/L以上，中性粒細(xì)胞百分比增高。

4.2 腦脊液檢查 腦脊液壓力增高，外觀混濁或呈膿性，細(xì)胞數(shù)達(dá)(1 000～10 000)×106/L，早期以中性粒細(xì)胞為主，后期以淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞為主；蛋白質(zhì)增高，多數(shù)患者＞1 g/L；糖含量降低，氯化物含量亦常降低。腦脊液經(jīng)離心后將沉渣涂片做革蘭染色可找到致病菌，亦可進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)可進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，但細(xì)菌培養(yǎng)耗時(shí)長，經(jīng)抗生素治療后的患者陽性率低。腦脊液細(xì)菌特異性抗原檢測(cè)能迅速檢測(cè)出致病菌及其菌型，亦可用于已接受抗生素治療的患者，常用方法有反向免疫電泳和乳膠凝集試驗(yàn)；也可用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)細(xì)菌核酸。腦脊液中乳酸脫氫酶(L D H)增高有助于與病毒性腦膜炎相鑒別。

4.3 影像學(xué)檢查 腦C T早期可正常，病程進(jìn)展可見腦膜呈線狀強(qiáng)化，硬膜下積液可見顱骨內(nèi)板下新月形低密度區(qū)，包膜形成時(shí)可見內(nèi)膜強(qiáng)化，室管膜炎及脈絡(luò)膜炎時(shí)腦室壁呈線狀強(qiáng)化，腦積水顯示腦室擴(kuò)大，腦實(shí)質(zhì)受損可見低密度區(qū)和占位效應(yīng)；腦M R I檢查早期腦膜及皮質(zhì)呈條狀信號(hào)增強(qiáng)，腦組織廣泛水腫，腦溝和腦裂變?。恢衅谄べ|(zhì)和皮質(zhì)下梗死，T1W I低信號(hào)，T2W I高信號(hào)；后期可見腦積水、硬膜下積液及腦萎縮等。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷 由于急性細(xì)菌性腦膜炎，尤其是腦膜炎雙球菌性腦膜炎，可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)引起生命死亡，必須及早作出正確診斷并進(jìn)行緊急治療。

急性起病，有高熱、頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、抽搐癥狀，查體有腦膜刺激征，腦脊液以中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞升高即可考慮該病。腦脊液細(xì)菌圖片檢出病原菌和細(xì)菌培養(yǎng)陽性可確定診斷。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 病毒性腦膜炎 病前可有上呼吸道感染癥狀，發(fā)熱等全身中毒癥狀較輕，CSF有核細(xì)胞增高沒有細(xì)菌性腦膜炎明顯，并且以淋巴細(xì)胞增高為主，蛋白輕或中度增高，糖正常。

5.2.2 單純皰疹性腦炎 發(fā)熱，頭痛，精神行為異常和局灶性神經(jīng)損害常見。CSF淋巴細(xì)胞為主，可出現(xiàn)紅細(xì)胞，蛋白質(zhì)輕度增高，糖及氯化物正常。MRI在額、顳、枕或島葉可見異常信號(hào)，有時(shí)可伴出血。

5.2.3 隱球菌性腦膜炎 患者常有免疫缺陷病史，起病較慢，呈亞急性或慢性起病，病程長，出現(xiàn)進(jìn)展性頭痛、嘔吐，伴低熱，C S F淋巴細(xì)胞增高為主，糖含量明顯降低，CSF墨汁染色可檢出新型隱球菌。

5.2.4 結(jié)核性腦膜炎 一般起病較慢，出現(xiàn)頭痛、嘔吐、發(fā)熱，以午后為主，可出現(xiàn)癲癇發(fā)作及局灶性神經(jīng)體征，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙，CSF典型改變?yōu)榱馨图?xì)胞輕、中度增高，蛋白增高，糖和氯化物降低，腦脊液抗酸染色涂片、結(jié)核菌培養(yǎng)和結(jié)核抗體測(cè)定對(duì)診斷有幫助。

5.2.5 蛛網(wǎng)膜下腔出血 常在活動(dòng)中起病，突發(fā)劇烈頭痛，呈爆炸樣，可伴嘔吐、一過性意識(shí)喪失，出現(xiàn)頸強(qiáng)直，一般無發(fā)熱。C T可見蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦脊液呈血性可確診，其病因主要為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和血管畸形。

6 治療

細(xì)菌性腦膜炎自1805年開始認(rèn)識(shí)直到20世紀(jì)初葉，一直被視為致死性疾病。雖然抗生素的發(fā)明和應(yīng)用使許多病例得以治愈，但由于近年來病原菌譜的變化及抗生素耐藥性的增加，其發(fā)病率和死亡率仍然很高。應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷和及時(shí)有效的治療。

6.1 抗感染治療 原則是及早使用抗生素，通常在確定病原菌之前使用廣譜抗生素，若明確病原菌則應(yīng)選用對(duì)病原菌敏感的抗生素。

未確定病原菌第三代頭孢的頭孢曲松或頭孢噻肟常作為化膿性腦膜炎首選用藥。

明確病原菌：①肺炎球菌：選擇青霉素，對(duì)青霉素耐藥者，可考慮頭孢曲松。②腦膜炎雙球菌：首選青霉素，耐藥者可選頭孢曲松或頭孢噻肟，對(duì)青霉素過敏者可選氯霉素。③流感嗜血桿菌：選擇氨芐青霉素，可加用氯霉素。

6.2 激素 激素可以抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，穩(wěn)定血腦屏障，減少腦膜粘連等并發(fā)癥，對(duì)病情較重且沒有明顯激素禁忌證的患者可考慮使用。一般用地塞米松。

6.3 其他治療 反復(fù)腰穿CSF引流未證明有效，炎癥急性期腦水腫可引起顱內(nèi)壓明顯增高，腰穿有引發(fā)小腦扁桃體疝風(fēng)險(xiǎn)，可用甘露醇和呋塞米降顱內(nèi)壓。細(xì)菌性腦膜炎易發(fā)生低鈉血癥，應(yīng)注意水和電解質(zhì)平衡，及時(shí)糾正酸中毒，補(bǔ)充高熱量、高維生素飲食?？刂瓢d癇發(fā)作和防止腦缺氧。硬膜下積液、積膿和腦膿腫除應(yīng)用足量有效的抗生素，必要可手術(shù)治療。

7 預(yù)后

自抗生素應(yīng)用以來，細(xì)菌性腦膜炎預(yù)后已大為改觀，病死率視病原菌及患者年齡而不同，肺炎球菌死亡率為19%，腦膜炎奈瑟球菌為13%，流感嗜血桿菌為3%；＜5歲兒童肺炎球菌死亡率3%，遠(yuǎn)低于＞60歲成人的30%。近期一項(xiàng)研究，涉及近20年細(xì)菌性腦膜炎病例，雖經(jīng)有效抗生素治療，病死率仍高達(dá)19.7%，嬰兒、兒童和老年人更高。

影響預(yù)后的因素包括年齡、治療開始時(shí)間、菌血癥、昏迷和癲癇，以及伴發(fā)的疾病，如嗜酒、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤、腦外傷等，未經(jīng)治療的細(xì)菌性腦膜炎患者一般均死亡。本病患者即使接受有效抗生素治療，后遺癥發(fā)生率仍然較高，約22.6%的患兒遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。持續(xù)性神經(jīng)性耳聾最常見，肺炎球菌性腦膜炎發(fā)生率為30%，腦膜炎雙球菌性腦膜炎和流感嗜血桿菌性腦膜炎分別為10.5%和6%，還可見腦神經(jīng)麻痹、行為異常、癲癇、兒童語言及智能發(fā)育遲滯、運(yùn)動(dòng)障礙等。