張文靜

骨質(zhì)疏松是一種以骨量降低、骨脆性增加和骨組織微結(jié)構(gòu)受損為特征的常見(jiàn)全身性代謝性骨疾病。隨著年齡的不斷增長(zhǎng)，人體將出現(xiàn)不同程度的骨質(zhì)疏松癥狀，如骨痛、腰背痛、骨折、駝背等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)，年齡大于50歲的中老年人群該病發(fā)病率約為15.7%，其中女性發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于男性［1］。骨質(zhì)疏松已成為威脅中老年人生活質(zhì)量、身心健康及生命安全的常見(jiàn)病和多發(fā)病。本文重點(diǎn)圍繞骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療藥物進(jìn)行綜述，以期為骨質(zhì)疏松的治療提供思路。

1.骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制

1.1 細(xì)胞水平 多數(shù)情況下，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收之間存在動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)該平衡被破壞時(shí)，會(huì)引起骨質(zhì)疏松。骨微環(huán)境中，破骨細(xì)胞是造血干細(xì)胞多核細(xì)胞在核因子κB受體激動(dòng)子配體的介導(dǎo)下形成的。成骨細(xì)胞多數(shù)由骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分化而來(lái)，骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨質(zhì)疏松的進(jìn)程中起一定作用。雌激素水平顯著降低將會(huì)誘發(fā)骨細(xì)胞凋亡，引起骨質(zhì)疏松。成骨細(xì)胞凋亡與Fas／Fas-L有一定的聯(lián)系，腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-1 會(huì)引起成骨細(xì)胞凋亡，成骨細(xì)胞發(fā)生異常凋亡是骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要機(jī)制。IL-1 通過(guò)降低破骨細(xì)胞caspases 水平，激活NF-κB通路，引起破骨細(xì)胞增殖，引起骨吸收和骨形成穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［2］。

1.2 信號(hào)通路水平 骨保護(hù)素／核因子-κB 受體活化因子／核因子-κB 受體活化因子配體信號(hào)通路（OPG／RANK／RANKL）在骨重建和骨發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用［3］。據(jù)報(bào)道，藤黃健骨膠囊能夠通過(guò)調(diào)控OPG／RANK／RANKL 調(diào)節(jié)軸，進(jìn)而調(diào)控去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠的鈣磷代謝和股骨的生物力學(xué)性能［4］。Wnt／β-catenin 通路在骨重建、細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、凋亡等過(guò)程中起著關(guān)鍵作用［5］。據(jù)報(bào)道，激活骨細(xì)胞Wnt／β-Catenin信號(hào)通路將通過(guò)上調(diào)Notch 信號(hào)促進(jìn)BMSCs的成骨分化，進(jìn)而抑制骨質(zhì)疏松的發(fā)生［6］。

2.骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素

骨質(zhì)疏松發(fā)生包括老齡增長(zhǎng)、吸煙、酗酒、血脂異常、缺少運(yùn)動(dòng)、全身炎癥性改變、肺功能障礙、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及維生素D缺乏等。

2.1 吸煙 吸煙是引起骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要因素。吸煙性骨質(zhì)疏松是指長(zhǎng)期吸煙所致骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化，骨脆性增加易發(fā)生骨折的一種全身性骨病，是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松［7，8］。煙草中含有很多已知或未知的潛在毒性的化學(xué)復(fù)合物，能夠影響鈣代謝及小腸對(duì)鈣的吸收，并降低性激素水平［9］。此外，煙草中的有毒物質(zhì)能夠破壞成骨細(xì)胞的增殖、分化和生物學(xué)功能，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生［10］。

2.2 缺少運(yùn)動(dòng) 運(yùn)動(dòng)在骨發(fā)育和骨形成中發(fā)揮著重要作用。運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)神經(jīng)與肌肉的功能，提高肌肉力量，增加體質(zhì)量，進(jìn)而阻止骨質(zhì)丟失，增加骨密度和強(qiáng)度［11～13］。據(jù)報(bào)道，運(yùn)動(dòng)可作為外源性力學(xué)刺激，通過(guò)調(diào)控DNA去甲基化促進(jìn)骨形成，調(diào)控組蛋白修飾，進(jìn)而維持骨穩(wěn)態(tài)和骨代謝通路［14］。

2.3 全身炎性反應(yīng) 全身炎性反應(yīng)是骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的重要因素［15，16］。全身炎性反應(yīng)促進(jìn)骨吸收、抑制成骨細(xì)胞成熟分化。其中，炎性因子白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α、骨保護(hù)素和基質(zhì)金屬蛋白酶等能夠引起成骨細(xì)胞表達(dá)NF-κB 受體活化因子，激活RANK／RANK 配體信號(hào)，加速骨吸收和骨質(zhì)破壞，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松［17，18］。

3.骨質(zhì)疏松治療藥物

目前，臨床上治療骨質(zhì)疏松主要以藥物治療為主，并取得了一定的療效。常見(jiàn)藥物主要有雌激素類(lèi)藥物、降鈣素、雙磷酸鹽類(lèi)藥物等。

3.1 雌激素類(lèi)藥物 骨骼是雌激素的靶組織，雌激素能夠?qū)墙M織產(chǎn)生直接作用。雌激素會(huì)引起骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)控骨形成和骨吸收過(guò)程。此外，雌激素通過(guò)成骨細(xì)胞的旁分泌信號(hào)系統(tǒng)介導(dǎo)作用，降低破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而參與骨吸收［19］。據(jù)報(bào)道，聯(lián)合使用共軛馬雌激素與醋酸甲羥孕酮可改善骨密度（BMD），防治骨質(zhì)疏松性骨折［20］。戊酸雌二醇聯(lián)合阿侖膦酸鈉能有效改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松［21］。雌激素類(lèi)藥物是臨床治療骨質(zhì)疏松的一線(xiàn)藥物，得到人們的廣泛認(rèn)可，但其具有較高的肝腸清除率、較低的吸收率和一些不良反應(yīng)等缺點(diǎn)，阻礙了其使用的廣泛性。

3.2 降鈣素 降鈣素是一種單鏈多肽。據(jù)報(bào)道，鮭魚(yú)降鈣素針劑聯(lián)合補(bǔ)腎健骨湯治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松效果顯著，且能改善患者骨密度［22］。此外，降鈣素基因相關(guān)肽在骨生長(zhǎng)及骨修復(fù)等過(guò)程均發(fā)揮重要作用［23］。一部分患者使用降鈣素后會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)等。

3.3 雙磷酸鹽類(lèi)藥物 雙膦酸鹽類(lèi)藥物較為穩(wěn)定，能夠與骨礦化基質(zhì)相結(jié)合，抑制骨吸收，增加骨量，進(jìn)而提高患者骨密度。據(jù)報(bào)道，聯(lián)用骨化三醇和雙磷酸鹽類(lèi)藥物治療骨質(zhì)疏松時(shí)，安全性較高，療效更佳，受到臨床廣泛應(yīng)用［24］。臨床上，阿侖膦酸鈉能夠有效改善絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松，但雙膦酸鹽類(lèi)藥物注射后可能出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)。

3.4 鈣劑和維生素類(lèi) 維生素D 是一種類(lèi)固醇激素。據(jù)報(bào)道，鈣劑與維生素D 對(duì)骨質(zhì)疏松患者具有比較確切的作用，具有良好的治療效果［25］。然而，口服鈣劑與維生素D可能出現(xiàn)消化道不適、腎結(jié)石、心血管不良事件等，患者長(zhǎng)期服用鈣劑和維生素可能出現(xiàn)高鈣血癥、尿路結(jié)石等不良反應(yīng)［26］。

3.5 甲狀旁腺素 甲狀旁腺素（PTH）是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的單鏈多肽［27］。甲狀旁腺素通過(guò)增加DNA 修復(fù)，抑制成骨細(xì)胞凋亡，能夠增加骨質(zhì)疏松患者骨密度，改善骨代謝指標(biāo)，且安全性良好，具有較高的治療價(jià)值［2，28］，長(zhǎng)期使用可能引起患者骨吸收增強(qiáng)，骨量丟失。

4.結(jié)語(yǔ)和展望

骨質(zhì)疏松疾病是多種原因引起的全身性、代謝性骨病變，主要以骨強(qiáng)度降低和骨量減少為特征。骨質(zhì)疏松不僅危及患者健康，而且對(duì)患者生活質(zhì)量造成一定影響。因此，骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療得到高度重視。臨床上應(yīng)及時(shí)采取有效的治療方式，以有效改善患者骨密度，緩解癥狀，減少不良反應(yīng)，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。目前臨床上常用的治療骨質(zhì)疏松的藥物種類(lèi)繁多，雖然這些藥物都有一定療效，但可能會(huì)引起不良反應(yīng)，因此篩選和研發(fā)新型、安全、有效治療骨質(zhì)疏松的藥物是臨床和研究人員工作的重點(diǎn)。