朱 原 李連發(fā) 譚金長(zhǎng)

江西省于都縣中醫(yī)院，江西 于都 342300

二十五味珊瑚丸是由藏醫(yī)藥學(xué)家帝瑪·格西單增彭措在公元十八世紀(jì)研制而成，方載于公元十九世紀(jì)藏醫(yī)藥學(xué)家迷旁·朗杰加措編著的《集藥利樂庫(kù)》中，該書詳細(xì)記載了本方的配伍及功能主治，沿用至今。方中含有珊瑚、朱砂、磁石、珍珠等礦物質(zhì)藥用于鎮(zhèn)心安神；麝香、菖蒲開竅醒腦；紅花、木香能行氣活血；葫蘆、腦石利水消腫；丁香、草烏散寒止痛，全方具有開竅、通絡(luò)、止痛之功，適用于神志不清，身體麻木，頭暈?zāi)肯?，血壓不調(diào)，頭痛，癲癇及各種神經(jīng)性疼痛，即藏醫(yī)所謂之“白脈病”，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的療效[1]。筆者通過中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)以“二十五味珊瑚丸”為關(guān)鍵字搜索近20年相關(guān)文獻(xiàn)，就二十五味珊瑚丸在神經(jīng)內(nèi)科疾病及其安全性進(jìn)行綜述。

1 二十五味珊瑚丸在神經(jīng)內(nèi)科疾病中的應(yīng)用

1.1 腦血管疾病 王彥華[2]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸治療腦梗死有效率達(dá)90%以上，對(duì)腦梗死患者療效顯著，能明顯減輕患者癥狀。馬立華[3]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能改善血管源性輕度認(rèn)知障礙患者病情及預(yù)后，認(rèn)為二十五味珊瑚丸對(duì)血管性癡呆治療有效。晉美[4]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能使增加紅細(xì)胞的攜氧能力進(jìn)而改善血液流動(dòng)性質(zhì)，有利于腦神經(jīng)功能的恢復(fù)，對(duì)腦出血恢復(fù)期患者具有較好的療效。王智森等[5]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸與二十五味珍珠丸合用對(duì)缺血性腦血管病后遺癥療效顯著。謝彬等[6]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸、如意珍寶丸、二十味沉香丸聯(lián)合用藥能夠顯著降低腦缺血大鼠腦梗塞面積、腦含水量及缺血腦組織中NO含量，提高血清SOD活性、減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA含量并使LDH活性降低。

1.2 癲癇 研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能開竅通絡(luò)，顯著改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀況，修復(fù)神經(jīng)病變[7]，對(duì)復(fù)雜部分性[8]、癲癇強(qiáng)直-陣攣發(fā)作[9]、癥狀性癲癇[10]有良好治療作用，且治療期間和追蹤訪問均未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。黃小海等[11]研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能降低血清中IL-2和TNF-α水平，與卡馬西平聯(lián)用治療癲癇療效顯著，可明顯減少癲癇的發(fā)作次數(shù)，在癲癇的治療中具有一定療效；袁富玲等[12]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸合用左乙拉西坦不僅能夠提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平進(jìn)而改善癲癇患者的免疫功能，且能有效降低sICAM-1、IL-6、CRP水平減輕癲癇患者的炎癥反應(yīng)，在癲癇患者的治療中具有較好的臨床療效。

1.3 頭痛 研究發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸在頑固性頭痛[13]、緊張性頭痛[14]、偏頭痛、血管神經(jīng)性頭痛、原發(fā)性頭痛、中風(fēng)后頭痛均有一定的療效。邊麗麗[15]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸聯(lián)合天麻素注射液能顯著降低全血高切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平，治療重癥血管神經(jīng)性頭痛療效，能減少患者頭痛發(fā)作次數(shù)，減少頭痛持續(xù)時(shí)間，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣。顧鴻[16]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸聯(lián)合針灸治療能升高β-EP、NO和5-HT，降低ET水平、改善大腦血流速度，對(duì)偏頭痛臨床療效顯著。杜文兵等[17]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能降低血漿中NO和NOS的含量，對(duì)小鼠外周及中樞疼痛均具有止痛作用。

1.4 其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病 胡賢達(dá)[18]認(rèn)為二十五味珊瑚丸作為一種成分復(fù)雜的藥物，具有較多的潛在靶點(diǎn)，其可能參與以絲裂原活化蛋白激酶、胰島素、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白為主的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，涉及炎癥、凋亡、β淀粉樣蛋白的表達(dá)及清除為主的生物學(xué)功能，在阿爾茨海默病的治療中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)[19]，二十五味珊瑚丸與針灸結(jié)合能提升神經(jīng)傳導(dǎo)速度，縮小末梢型感覺障礙范圍，能明顯減輕疼痛程度，在周圍神經(jīng)病變中具有較好療效。焦艷等[20]發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚膠囊在中能提高繼發(fā)性脊髓損傷大鼠的腺苷水平的作用，增加神經(jīng)細(xì)胞的自我修復(fù)能力；研究發(fā)現(xiàn)二十五味珊瑚丸能抑制D-半乳糖衰老模型大鼠的海馬錐體細(xì)胞的衰老變性及星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP[21]及特異性烯醇化酶[22]的表達(dá)；在抗衰老上具有一定作用。

2 二十五味珊瑚丸的安全性研究

二十五味珊瑚丸在多種神經(jīng)內(nèi)科疾病的治療中療效確切，但其中含有大量的礦物藥，而鐵棒錘、朱砂是劇毒藥材，其毒性成分酯型生物堿和硫化汞。劉鳳玲等[23]通過以二十五味珊瑚丸 14.9 g/kg/次，24 h內(nèi)重復(fù)3次給大鼠灌胃(相當(dāng)于臨床用藥量的 2000多倍)后連續(xù)觀察大小鼠一般及體質(zhì)發(fā)現(xiàn)，二十五味珊瑚丸無明顯急性毒性反應(yīng)，而其分別以低劑量、中劑量、高劑量(即：0.4167 g/kg、0.8334 g/kg 和 1.6668 g/kg ，分別相當(dāng)于二十五珊瑚丸臨床用量的 25倍、50倍，100倍)劑量連續(xù)灌胃30 d觀察二十五味珊瑚丸對(duì)大鼠的亞急性毒性，發(fā)現(xiàn)中劑量及高劑量可使大鼠ALT、BUN 顯著升高，在肝、腎、肺病理切片可觀察到二十五味珊瑚丸對(duì)其的毒性損害。其研究認(rèn)為二十五味珊瑚丸毒性損害具有一定的劑量依賴性，主要毒性靶器官為肝、腎、肺，表明二十五味珊瑚丸不宜長(zhǎng)期大量服用。李敏等[24]通過低劑量、中劑量、高劑量(即：0.3333 g/kg、0.667 g/kg 和 1.333 g/kg)二十五味珊瑚丸灌喂大鼠進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)后剖殺動(dòng)物，取其樣品分析銅, 汞, 鉛在組織器官可能的蓄積分布情況，發(fā)現(xiàn)汞在腎臟和肝臟可能有一定蓄積性，鉛在心臟可能有一定蓄積性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示其具有一定的肝腎毒性，以上兩個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明二十五味珊瑚丸不宜大量長(zhǎng)期應(yīng)用。廖一諾[25]通過研磨、溶解、超聲粉碎、離心等過程得到二十五味珊瑚丸丸納米顆粒并研究其對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞及大鼠的影響發(fā)現(xiàn)納米顆粒通過其小尺寸效應(yīng)通過生物膜，透過血腦屏障，進(jìn)入細(xì)胞，直接沉積于海馬神經(jīng)元、肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)改變，同時(shí)其可使大鼠中樞興奮性增高，并導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、神經(jīng)元受損，表明二十五味珊瑚丸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

3 小結(jié)

二十五味珊瑚丸是由藏醫(yī)藥學(xué)家帝瑪·格西單增彭措在公元十八世紀(jì)研制而成，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的療效。大量研究證明其在腦梗死、頭痛、癲癇、周圍神經(jīng)病變、阿爾茨海默病、脊髓損傷、延緩衰老中具有較好的作用，其機(jī)制可能與抗氧化、改善免疫功能、抗炎、影響信號(hào)通路等有關(guān)。現(xiàn)有動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究均表明，其存在一定的心肝腎腦毒性，但其急性毒理及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床用藥量相對(duì)于正常人用量相差較大，基本為常人用量的幾十倍以上，尚未見其臨床應(yīng)用常規(guī)劑量對(duì)心肝腎功能的損害報(bào)道。因臨床常用劑量服用時(shí)間研究其對(duì)心肝腎功能的影響不明確，后期的研究可以在驗(yàn)證其安全性基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討其的作用機(jī)制。此外，神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的信號(hào)通路的研究越來越多，而PI3K/AKT，MAPK等信號(hào)通路能影響細(xì)胞增殖、抗衰老、細(xì)胞氧化進(jìn)程，探討二十五味珊瑚丸對(duì)PI3K/AKT，MAPK等信號(hào)通絡(luò)的影響也值得研究者關(guān)注。