李艷玲 崔凡凡 張曉鵬 張春陽 石秋艷

華北理工大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北唐山 063000；①河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院內(nèi)三科

覺醒性卒中(WUS)是指患者在晚間入睡時無新發(fā)腦梗死癥狀，但在晨起覺醒或夜間活動時發(fā)覺的腦卒中。約9.7%～29.6%的缺血性腦血管病患者在睡眠中起病[1-3]，其發(fā)病率高、致殘率高、預后差。國內(nèi)目前對于WUS尚缺乏大樣本、多中心的流行病學統(tǒng)計及有效的干預治療手段。

中國急性缺血性卒中診療指南(2014年)指出[4]，抗血小板聚集已成為治療進展性腦卒中的重要手段，適用范圍較廣。替羅非班作為新型抗血小板聚集的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥(GPI)，可競爭性抑制纖維蛋白原、纖維黏連蛋白或血管假性血友病因子(vWF)介導的血小板聚集，阻斷血小板聚集的最后共同通路，與其他抗血小板藥物相比能更徹底、強效抑制血小板聚集[5]；目前，大量文獻數(shù)據(jù)證實替羅非班在急性冠脈綜合征患者的臨床治療中效果顯著[6-8]。美國急性缺血性卒中早期治療指南(2018年)修改抗血小板藥物替羅非班COR為IIb級推薦，但替羅非班在覺醒性腦卒中的應用尚缺乏大量臨床證據(jù)支持，本研究旨在觀察單純雙抗治療與替羅非班聯(lián)合雙抗序貫療法治療WUS的安全性及有效性，為WUS提供更好的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取華北理工大學附屬醫(yī)院2016年7月～2018年7月收治的WUS患者116例為研究對象，均經(jīng)頭顱核磁共振檢查(MRI)或CT確診?；颊呔谒咧邪l(fā)病，符合2014年中國急性缺血性卒中診治指南標準。告知患者家屬本研究目的及意義并簽署同意書；排除行血管內(nèi)治療及靜脈溶栓治療、腦出血、存在嚴重全身合并癥者及顱內(nèi)出血性疾病的患者。將患者按照自身或家屬意見分為對照組和治療組。兩組患者性別、年齡、發(fā)病時間、梗死部位及合并疾病等一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法 兩組均接受常規(guī)治療，包括神經(jīng)保護、改善側支循環(huán)、清除自由基、他汀類降脂等。在此基礎上對照組給予阿司匹林片0.1g 口服，1次/d。(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字: H20050059)聯(lián)合氯吡格雷片75 mg口服，1次/d。(波立維 拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字: H20050059)。治療組在常規(guī)治療基礎上首先給予替羅非班(山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字: H20090227) 組液以0.2μg/(kg·min)首推1分鐘，繼而以0.05μg/(kg·min)持續(xù)靜滴2～3天，后與阿司匹林片0.1g+氯吡格雷75mg(重疊2～4小時)口服，1次/d。治療期間注意觀察血糖、肝腎功能及血脂等變化情況，同時監(jiān)測凝血功能，若有異常積極給予對癥處理。

1.3觀察指標

1.3.1臨床指標及療效判定 采用神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)評估兩組患者治療后14天、30天的神經(jīng)功能缺損程度與日常生活活動能力。采用改良Rankin量表(mRS)評估患者治療后90天的神經(jīng)功能恢復情況,mRS評分≤2.0為預后良好，mRS>2.0分為預后不良。兩組患者臨床療效判定參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》：①基本治愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；②顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；③進步：NIHSS評分減少18%～45%；④無變化：NIHSS評分減少或增加<17%左右；⑤惡化：NIHSS評分增加>18% 以上，包括死亡。顯效=基本治愈+顯著進步，有效=進步，總有效=基本治愈+顯著進步+有效，無效=無變化+惡化。

1.3.2影像學分組比較 入院治療前對患者行CT或MRI，采用評分對患者進行亞組分析，分為前循環(huán)組及后循環(huán)組，統(tǒng)計兩組之間有無差別。

1.3.3入院時NIHSS評分分組 NIHSS評分≤3分組；3分18分組。比較各個亞組間的治療效果有無區(qū)別。

2 結果

2.1兩組患者NIHSS評分及mRS評分比較 治療前兩組患者NIHSS評分及mRS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)；治療后14天和30天，兩組患者NIHSS評分均有所下降，且治療組下降趨勢明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后90天患者mRS評分較治療前有所下降，且治療組下降趨勢明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者NIHSS評分及mRS評分比較分)

2.2臨床療效 兩組治療后均有一定療效，治療組總有效率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3不良反應 用藥治療期間，治療組3例患者出現(xiàn)輕度腦出血(初始NIHSS評分>18分)，對照組出現(xiàn)1例消化道出血癥狀，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組患者均未出現(xiàn)明顯肝腎功能損傷等不良反應。

3 討論

替羅非班GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑，通過選擇性地與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結合,占據(jù)其結合位點,使 GPⅡb/Ⅲa受體不能與凝血因子Ⅰ結合,從而抑制血小板聚集[9]。替羅非班在負荷劑量輸注5～10分鐘后即可抑制血小板聚集，且其半衰期短，抗血小板作用可逆，在停藥后4小時左右血小板功能迅速恢復[10，11],其安全性可靠。近年來多項研究表明[12-18]：替羅非班可抑制血栓快速形成，對于進展性、溶栓后再閉塞、穿支病變的卒中患者有一定治療效果，但對于不能接受溶栓及取栓，錯過最佳治療時間窗的大多數(shù)WUS患者，替羅非班能否有效降低卒中的致殘率及恢復腦血流再通尚缺乏有效的研究。

本次研究結果表明：早期應用替羅非班能有效開通側支循環(huán)，促進神經(jīng)功能恢復，且并不增加出血風險。在NIHSS亞組分析中可見，對于NIHSS≤17分的患者，其臨床效果更佳。NIHSS評分>18分的患者，不建議應用替羅非班，其出血風險有所加大。影像學亞組分析顯示，無論是前循環(huán)卒中或后循環(huán)卒中，替羅非班均有一定的療效，其效果優(yōu)于對照組。

患者治療后14天和30天，兩組患者NIHSS評分有所下降，且治療組下降明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后90天，患者mRS評分較治療前有所下降，且治療組下降趨勢明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組的總有效率及顯效率明顯高于對照組，無效率遠遠低于對照組，提示替羅非班聯(lián)合阿司匹林序貫療法可在WUS患者神經(jīng)功能缺損癥狀及提高日常生活質(zhì)量發(fā)揮積極作用。此外，兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴重不良事件，提示治療組聯(lián)合用藥安全性較高。

綜上所述，早期給予精準、有效的抗血小板治療可極大程度改善患者血液高凝狀態(tài)，緩解腦組織缺血及再灌注損傷。對于初始NIHSS評分≤17分的WUS患者，早期給予替羅非班持續(xù)靜脈泵入2～3天，待病情穩(wěn)定后給予阿司匹林(重疊2～4小時)治療可重建血運，開通閉塞血管，較大程度改善神經(jīng)功能缺損。該方法值得臨床推廣應用。但本研究為單中心研究，且樣本量仍需進一步擴大、觀察時間仍需延長，需進一步研究。