林宇驍 綜述 李單青 審校

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京 100730)

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，目前治療方式以手術根治性切除為主，可以有效延長生存時間，改善生存質量。吻合口漏是食管癌根治術后最嚴重的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，嚴重影響預后。頸部吻合口漏可形成血腫、皮下積氣積液、縱隔炎、膿腫、膿氣胸等，發(fā)生率較高(12.3%～13.6%)，但由于其位于胸外，病死率較低；與頸部相比，胸內食管吻合口漏雖然發(fā)生率相對較低(3%～9.3%)，但由于胸內的滅菌相對困難，常引起嚴重感染甚至感染性休克，所以病死率較高(30%～60%)[1,2]。

引起食管癌術后吻合口漏的因素有很多，包括急診手術、吸煙或酗酒史、肥胖、糖尿病、腎功能不全和心血管疾病等，術中因素包括缺血，吻合技術(手縫、釘合或混合)，替代物類型(胃、結腸或小腸)等[3]。隨著食管外科技術的改進(手術過程微創(chuàng)化，吻合方式及吻合器械多樣化)，圍手術期管理水平的提高，吻合口漏發(fā)生率較前有所下降。保守治療主要為“三管一禁”[4]，即禁食和放置胸腔閉式引流管、胃腸減壓管、腸內營養(yǎng)管或空腸造瘺管。手術能夠更好地清除胸腔內的壞死組織和消化液，控制胸腔內感染，建立充分持續(xù)的引流條件，但再次開胸探查死亡率高，應慎重選擇。與傳統(tǒng)二次手術相比，內鏡下微創(chuàng)治療食管癌術后吻合口漏創(chuàng)傷小，恢復快，效果好，并發(fā)癥少，得到越來越廣泛的應用。本文就微創(chuàng)治療吻合口漏的研究進展進行綜述。

1 支架置入

2016年歐洲胃腸內鏡學會指南[5]指出，支架置入是內鏡微創(chuàng)治療食管吻合口漏的推薦選擇。治療原理是利用支架撐住管壁封堵漏口，阻斷腐蝕性液體外漏，以幫助漏口愈合、防止狹窄和盡早恢復經(jīng)口進食。目前有3種支架可用于治療食管癌術后吻合口漏，包括自膨脹塑料支架(self-expandable plastic stent,SEPS)、部分覆膜或完全覆膜的自膨脹金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)和生物可降解支架(biodegradable stent,BDS)。支架類型的選擇取決于多種因素，包括漏口位置、大小、有無狹窄、食管直徑和設備可用性等[6]。

1.1 自膨脹塑料支架(SEPS)

最早應用于臨床封堵漏口的支架是自膨脹塑料支架，但易發(fā)生術后支架移位、滲漏癥狀復發(fā)等相關并發(fā)癥，導致其使用率大大降低。多項臨床試驗[7,8]對比不同類型支架封堵吻合口漏的應用效果，結果表明塑料和金屬支架的臨床成功率相似，但金屬支架的移位率顯著低于塑料支架。所以自膨脹金屬支架漸漸取代了塑料支架的應用。

1.2 自膨脹金屬支架(SEMS)

國際上采用自膨脹覆膜金屬支架置入治療食管吻合口漏的臨床應用取得了較為滿意的療效。國內近年來也有相關文獻，張功霖等[9]報道15例食管癌術后吻合口漏使用全覆膜食管支架置入治療，其中主動脈弓上吻合4例，弓下吻合11例，吻合口漏直徑2.8～23.4 mm，發(fā)生時間為食管切除術后5～14 d，平均7 d，全覆膜食管支架直徑18～24 mm，長度50～120 mm。這15例支架置入術后3～4周內鏡下復查見漏口均愈合良好，其中內鏡下取出5例，X線透視下取出7例，另外3例內鏡下見支架兩端局部黏膜表面欠規(guī)整，考慮到患者生存期較短，故作為永久性支架留置。孫志勇等[10]報道12例食管癌術后吻合口漏，手術方式分別為左側進胸弓下吻合4例，左側進胸主動脈弓上吻合2例，右側進胸胸頂吻合5例，左頸部吻合1例，胸內食管吻合口漏發(fā)生于術后第5～28天，均為單個漏口，修補漏口直徑0.2～1.0 cm，確診吻合口漏予以支持治療7 d，置入覆硅膠膜鎳鈦合金食管支架，支架長5～12 cm，內徑1.8～2.0 cm。隨訪11例，食管吻合口漏愈合良好9例，6個月后復查情況良好；支架移位1例，多次調整支架位置未果，吻合口漏未愈合，死于腫瘤復發(fā)；1例在回收支架過程中黏膜撕裂，致吻合口狹窄。莊聰文等[11]報道17例，均在胸腔鏡輔助下行食管癌根治+左頸部吻合術，吻合口漏出現(xiàn)在術后第2～22天，漏口直徑0.5～2.5 cm，予以國產硅膠覆膜鎳鈦記憶合金支架，支架直徑14～18 mm，支架置入后30天復查吻合口情況，其中16例吻合口漏愈合，1例支架脫落合并右上肺膿腫破裂、膿胸，經(jīng)再次開胸手術治療，3個月后吻合口漏愈合。陳俞宏[12]報道23例，均行食管切除+胸內食管吻合術，術后出現(xiàn)吻合口漏的時間為2～49 d，中位時間10 d，漏口直徑(7.3±5.5)mm。17例支架置入后漏口完全封閉；6例未閉合，其中4例接受吻合口切除和重建，1例重新吻合，1例保守治療，這6例中僅2例存活出院，5個月左右漏口愈合。

關于支架封堵漏口的適應證，包郁等[13]認為，首先應在食管癌術后食管黏膜和吻合口水腫不嚴重的情況下使用，否則可能導致出血、食管穿破、吻合口斷裂等情況；其次，對于病情危重、合并臟器功能衰竭者，由于支架置入可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥，也不宜立即采用；另外，對于漏口較大者，由于食管與殘胃角度過大，支架放置后可導致支架一側壁與食管間縫隙過大而另一側壁又貼合過于緊密，而致封堵不嚴或形成新的漏口，所以不宜選用。陳俞宏[12]認為使用支架封堵漏口的優(yōu)勢在于：在內鏡治療中支架置入膨脹后即可堵塞漏口，阻止唾液及胃液經(jīng)吻合口流入胸腔，從而減輕對胸腔的污染，有利于膿胸的控制，還可以用于壞死腔的灌洗，放置營養(yǎng)管，擴張食管，盡早恢復經(jīng)口進食，使全身營養(yǎng)狀況在短時間內得到改善，縮短漏口愈合時間。

1.3 生物可降解支架(BDS)

BDS由生物可降解或可吸收材料制成，能在短期內支撐管腔，最終可在體內降解，可以有效降低并發(fā)癥發(fā)生率。研究[7,14]表明使用BDS治療食管吻合口漏安全有效，其臨床成功率、病死率及住院時間等與金屬支架相比無明顯差異，且無須再次操作取出支架，能夠降低支架移位、出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。Cerna等[14]報道4例食管癌術后吻合口漏和1例食管穿孔使用BDS治療，共置入7枚可降解覆膜支架，初次操作技術成功率為100%，術后隨訪24個月，4例漏口愈合良好。支架移位3例，其中2例在支架移位時已經(jīng)封堵了滲漏，因此無需再干預，另1例又置入一枚BDS。目前國際上對BDS用于食管內的報道極少，有限的數(shù)據(jù)顯示使用BDS治療食管癌術后吻合口漏在技術上是可行和安全的，最初的研究是成功的，但是需要更多的病例來評估BDS的性能，其長期臨床效果有待進一步明確。

2 內鏡金屬鈦夾

2006年Schubert等[15]報道用內鏡金屬鈦夾成功關閉食管吻合口漏。治療食管吻合口漏的內鏡夾包括TTSC(through-the-scope clips)和OTSC(over-the-scope clips)?，F(xiàn)OTSC在臨床上使用較多，其使用方法是：在內鏡下將夾子送至漏口處，應用內鏡夾抓取漏口兩邊的組織并夾閉，可有效促進漏口愈合，在內鏡操作過程中，還可以直觀地重新放置引流管以利引流，放置空腸營養(yǎng)管方便腸內營養(yǎng)以促進胃腸道功能的恢復[16]。Lee等[17]報道韓國的多中心研究，匯總7個醫(yī)療中心共19例食管吻合口漏或穿孔單獨使用OTSC閉合，漏口直徑5～30 mm，平均502天后，其中14例成功閉合漏口，恢復良好，1例OTSC夾閉失敗后行全覆膜金屬支架置入，4例漏口不愈合后改行手術治療。近年來，國內一些關于內鏡下金屬夾關閉食管吻合口漏的報道也證實了其良好的療效。董麗麗等[16]報道1例內鏡下OTSC金屬夾系統(tǒng)關閉直徑約3 cm食管癌術后吻合口漏，夾閉后2個月復診，恢復良好，能正常進食。2篇國外文獻[18,19]報道OTSC治療消化道漏的成功率分別達65%(20/31)、92%(11/12)。

OTSC使用簡單、方便，侵入性小，且花費少，當漏口直徑較大，或漏口周圍組織水腫嚴重時，內鏡金屬鈦夾可以更好地接近組織邊緣，并將更多組織收縮到操作帽中，能夠縮短恢復周期，使患者盡快恢復經(jīng)口進食。

3 內鏡下縫合

內鏡縫合通常與其他技術聯(lián)合應用，如聯(lián)合支架置入或組織密封膠。Fritscher-Ravens等[20]的動物實驗中，18只豬隨機分為3組，比較內鏡下金屬鈦夾關閉漏口、內鏡下縫合漏口及胸腔鏡下閉合漏口的成功率，于術后8～12周評估愈合情況，結果顯示差異無顯著性。與內鏡金屬鈦夾相比，內鏡下縫合更適合用于閉合較大漏口[21]。就目前資料來看，在長期修復閉合的病例中，內鏡縫合的數(shù)量最少，內鏡下縫合通常與食管支架固定聯(lián)合應用，可最大限度地降低支架移位的風險[22]。

4 組織密封膠

常見的關閉食管漏口的組織密封膠是人纖維蛋白膠和氰基丙烯酸酯。人纖維蛋白膠提取自人血，避免異種蛋白引起的免疫排斥反應及超敏反應，人體組織適應性強。使用纖維蛋白膠，理想的肉芽組織在3天內形成，膠原纖維在1周內形成，從而促進漏口愈合。內鏡下注射組織密封膠，能對漏口進行封閉，阻斷消化道與胸腔經(jīng)吻合口漏口的聯(lián)通，降低炎癥因子及消化液對局部黏膜的刺激，同時其形成的半固體膠狀物具有一定的延展性及彈性，不會影響消化道正常蠕動，也沒有食管支架異物感及損傷食管黏膜引發(fā)出血的風險。近年來，組織密封膠在食管吻合口漏中的報道越來越多。陳學瑜等[23]報道7例食管癌術后胸內吻合口漏，術后28天接受經(jīng)內鏡下注射人纖維蛋白膠，漏口直徑3～6 mm，治療1個月后，6例吻合口漏閉合，1例造影劑外漏，再次鏡下注射密封膠后20天閉合。賈濤等[24]報道50例食管癌術后吻合口漏(胸內吻合口漏28例，胸內胃漏8例，頸部吻合口漏14例)，其中27例生物蛋白膠聯(lián)合明膠海綿封堵，23例保守治療作為對照組。結果表明密封膠治療吻合口漏均治愈，且愈合時間明顯短于傳統(tǒng)治療方法(P<0.05)，隨訪3個月，無復發(fā)。Pramateftakis等[25]報道氰基丙烯酸酯在1例保守治療失敗后食管吻合口漏中成功應用。Pross等[26]對7例吻合口漏應用組織密封膠封堵治療取得成功。Kotzampassi等[27]報道63例消化道吻合口漏應用組織密封膠封堵，其中48例上消化道漏，15例下消化道漏。組織膠經(jīng)口注入37例，經(jīng)肛門10例，經(jīng)竇道8例，經(jīng)混合途徑8例。生物膠(纖維蛋白)47例，氰基丙烯酸酯8例，兩種膠混合使用8例。纖維蛋白的總用量2～36 ml，中位療程數(shù)4次；氰基丙烯酸酯的用量0.5～4 ml，中位療程數(shù)2次；混合使用中，纖維蛋白的用量12～40 ml，氰基丙烯酸酯的用量為1～4 ml，中位療程9次。術后隨訪臨床和技術成功率為96.8%(61/63)。Schubert等[15]報道27例食管癌術后胸內吻合口漏，全部使用內鏡微創(chuàng)治療修補漏口，在內鏡下沖洗和清創(chuàng)平均16.8天后，使用組織密封膠(n=9)、內鏡下夾子(n=2)、支架置入(n=11)、組織密封膠修補失敗后支架置入(n=4)、內鏡下夾子與支架置入聯(lián)用(n=1)封閉滲漏。其中25例(92.6%)愈合，1例死于敗血癥導致多器官衰竭，1例出現(xiàn)頑固性持續(xù)性滲漏，結論證實內鏡微創(chuàng)治療食管癌術后吻合口漏是成功和安全的。

內鏡下使用組織密封膠黏堵食管癌術后吻合口漏的方法對設備要求低，操作簡單，易于臨床推廣，且患者痛苦小。在填補漏口前，內鏡下沖洗和清除污染物，有助于減少縱隔和胸腔炎癥，對于有較小滲漏(周長<30%)者，建議注射纖維蛋白膠等組織密封膠封堵漏口，相對于傳統(tǒng)保守治療是一種更有效、積極的方法，成功率高，能顯著提高生存質量，縮短住院時間。

5 腔內真空治療

內鏡輔助下腔內真空治療(endoluminal vacuum therapy，EVT)采用開口聚氨酯海綿縫合到鼻胃管遠端。原理是將一根連接了真空系統(tǒng)的導管經(jīng)鼻放置在漏口部位，施加負壓排液，減少局部水腫，增強血管化，促進肉芽組織，從而實現(xiàn)真空吸引。建議使用多管，以確保負壓吸引的覆蓋面積。2008年Wedemeyer等[28]使用電子真空吸引治療食管吻合口漏2例，經(jīng)5次內鏡下海綿交換治療，漏口在15天內關閉，無需進一步干預。

2015年Mennigen等[29]報道45例食管切除術后吻合口漏，分別接受EVT(n=15)和內鏡支架置入(n=30)。支架組中7例改EVT，4例改手術。按內鏡初始治療類型分類，EVT的成功率(吻合口漏愈合，病人恢復好)較高[EVT 93.3%(14/15)，支架63.3%(19/30)，P=0.038]。根據(jù)最終內鏡治療(在治療中切換后)分類，成功率分別為86.4%(19/22)和60.9%(14/23)(P=0.091)。2組死亡率、治療持續(xù)時間和住院時間無顯著差異。Brangewitz等[30]比較71例食管漏支架置入或EVT治療的結果，53.8%(21/39)的支架置入和84.4%(27/32)的EVT缺損成功閉合(P<0.05)。2篇研究都是在支架治療經(jīng)驗豐富的中心進行的，并且都顯示EVT優(yōu)于支架治療。

2010年Weidenhagen等[31]報道6例食管切除術后胸內吻合口漏，在所有確定的治療措施失敗后，使用EVT，經(jīng)過隨訪6例都成功愈合，無局部并發(fā)癥，無需再次手術。Schniewind等[32]報道1995～2012年食管切除術366例，發(fā)生吻合口漏62例(17%)，治療方案包括二次手術18例(29.0%)、EVT 17例(27.4%)、支架置入12例(19.4%)和保守治療15例(24.2%)。EVT組病死率(12%)低于外科治療組(50%，P=0.01)和支架置入組(83%，P=0.000 14)。

EVT是治療食管癌術后吻合口漏的新方法，很有可能取代支架置入作為治療食管吻合口漏的金標準。從目前的研究來看，EVT治療對漏口直徑及漏口周圍組織無具體要求，適應證較廣，可能優(yōu)于其他治療手段，尤其是在膿毒癥或一般情況較差的患者中，提供充分的傷口引流，促進漏口腔內組織肉芽形成，并閉合頸部或胸內食管缺損。

6 小結

食管癌術后吻合口漏是一種嚴重的并發(fā)癥，無論怎么提高吻合技術及圍手術期管理，吻合口漏仍難避免。一旦明確診斷，應積極根據(jù)患者具體情況，在通暢引流、合理運用抗生素、加強營養(yǎng)支持等保守治療的基礎上，個性化選擇內鏡下支架封堵、金屬夾夾閉、縫合、組織密封膠填補漏口或腔內真空治療等方法，以提高生存率。微創(chuàng)治療食管癌術后吻合口漏已經(jīng)進行了幾十年，隨著科技的進步，醫(yī)療器械的研發(fā)，內鏡技術手段的完善，其治療效果得到明顯提高。但仍需要大量病例進行隨訪對照研究，比較這些微創(chuàng)治療方法的療效。

基于迄今為止取得的結果，相信這些新的微創(chuàng)治療手段有望顯著提高食管癌患者術后生活質量，提供更好的預后結果(更早的經(jīng)口進食、縮短住院時間、降低病死率)，甚至逐漸成為治療食管癌術后吻合口漏的首選方法。