趙斌 褚慶玉 李筱 熊白龍 陳安家

皮膚損傷是再生醫(yī)學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的問題之一。皮膚創(chuàng)面是由燒傷、割傷、壓迫或創(chuàng)傷引起的身體外表面或內(nèi)表面的損傷。傷口愈合需經(jīng)過止血期、炎癥期、肉芽組織形成期、組織重塑期4個過程[1]；而創(chuàng)面愈合的4個時期是連續(xù)進(jìn)行；創(chuàng)面愈合經(jīng)過去除傷口處的死細(xì)胞和壞死組織，促進(jìn)傷口床的血管生成，以及誘導(dǎo)再上皮化或完全替代修復(fù)表皮的過程。因此，根據(jù)傷口愈合的不同階段，提供不同的治療策略。隨著研究的深入，促進(jìn)傷口愈合開發(fā)一些治療方法，如生長因子(GF)、干細(xì)胞(SC)、高分子支架，組織工程等。準(zhǔn)確了解創(chuàng)面的病理學(xué)才能解決創(chuàng)面愈合不良的潛在因素，為難愈合傷口的有效治療提供解決方案。

1 傷口愈合的階段

1.1 止血期 創(chuàng)傷時，傷口血管收縮使出血減少，血小板與膠原蛋白發(fā)生一系列生化反應(yīng)，血小板釋放凝血因子，最后，通過纖維蛋白堵住傷口止血。隨著研究深入，水凝膠的問世，被認(rèn)為是良好的組織工程支架。支架分為可注射支架和不可注射支架?？勺⑸渲Ъ?，如原位形成水凝膠和膠水，被用于組織工程。多孔支架、網(wǎng)狀物等不可注射支架通常適用于骨、軟骨等硬組織的工程化。有學(xué)者用水凝膠黏附主動脈進(jìn)行破裂壓力試驗，復(fù)合水凝膠的破裂壓力可達(dá)160 mm Hg，明顯高于動脈血壓(120 mm Hg)[2]。此外，復(fù)合水凝膠的黏附強(qiáng)度高于殼聚糖/四臂聚乙二醇苯甲酸凝膠，混合水凝膠不但具有較強(qiáng)的黏附力，而且是修復(fù)血管的理想材料[2]。同時，水凝膠具有仿生細(xì)胞外基質(zhì)、維持創(chuàng)面濕性環(huán)境、促進(jìn)細(xì)胞增殖遷移、降低創(chuàng)面表面溫度、促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散和滲透等諸多獨特優(yōu)越的性質(zhì)，在組織再生、藥物控釋、創(chuàng)面修復(fù)、干細(xì)胞移植等生命科學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)潛能[3]。

1.2 炎癥期 炎癥階段是傷口修復(fù)的重要階段之一，炎性反應(yīng)不僅是預(yù)防傷口部位感染的重要因素[4]，而且是清除凋亡細(xì)胞和壞死細(xì)胞必要條件[5]。該階段受細(xì)胞和分子信號通路的調(diào)節(jié)，參與炎癥期的細(xì)胞中，血小板、巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞(如嗜中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞)是最突出的細(xì)胞，其中，巨噬細(xì)胞是維持宿主穩(wěn)定的主要細(xì)胞，通過增強(qiáng)免疫應(yīng)答對感染做出反應(yīng)[6]。巨噬細(xì)胞有2種不同表型的炎性細(xì)胞：在炎癥早期，巨噬細(xì)胞激活為促炎型(M1， 又稱經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞)；而Th2細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10和IL-13)則使巨噬細(xì)胞極化為抗炎型(M2，又稱選擇性活化的巨噬細(xì)胞)[7]。促炎巨噬細(xì)胞因子[如白介素-1(IL-1)，IL-6，腫瘤壞死因子α(TNF-α)，干擾素-γ]被激活，產(chǎn)生大量促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子(IL-1、IL-12和TNF-α)，此外，抗炎介質(zhì)(IL-1受體拮抗劑和IL-10)促進(jìn)了抗炎性巨噬細(xì)胞的活化以及一些GF的表達(dá)，包括TGF-β-1，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和胰島素樣GF-1。M1型與早期炎癥有關(guān)，能快速殺滅入侵的細(xì)菌、維持組織局部低氧環(huán)境，而M2型參與創(chuàng)傷后期組織的修復(fù)和重建[8]。

炎性反應(yīng)在增殖階段修復(fù)中起到重要的作用，但過度和延遲的炎癥會導(dǎo)致慢性傷口的形成。因此，炎癥調(diào)節(jié)劑或抗炎策略的應(yīng)用被提出，以加快創(chuàng)面無瘢痕愈合，局部應(yīng)用不飽和脂肪酸、纖維支架、含抗炎藥(如布洛芬和雙氯芬酸)的傷口敷料[9]，以及在傷口部位使用巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞活化劑葡聚糖[10]。事實上，活化巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)纖維化的形成。有學(xué)者報道了不同生物材料在輸送各種抗炎劑中的應(yīng)用，各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子、高分子支架、生物材料作為抗炎藥的傳遞系統(tǒng)已經(jīng)被再生醫(yī)學(xué)的許多其他研究者報道[11]。高分子支架是可降解生物材料的三維結(jié)構(gòu)，在傷口處釋放不同的藥物促進(jìn)創(chuàng)面愈合[12]。

1.3 增殖期 增殖期是傷口愈合過程中另一個重要階段，皮膚細(xì)胞在傷口部位的增殖能力增加，提高創(chuàng)面愈合的效率。在皮膚細(xì)胞中，角質(zhì)細(xì)胞的增殖在傷口再生中尤為重要。角質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞的增殖和終末成熟保持平衡對于傷口愈合至關(guān)重要[13]。因此，一種促進(jìn)傷口愈合策略是促進(jìn)和維持角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力[14]與抑制角質(zhì)形成祖細(xì)胞的終末分化[15]被提出。

科學(xué)家研究上皮細(xì)胞增殖和終末分化調(diào)控的一些信號通路，如RHO、ROCK信號通路[16]，信號通路的阻斷促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。Tiger-17是一種小合成肽以濃度依賴的方式促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞系和人皮膚成纖維細(xì)胞的遷移和增殖，成為皮膚創(chuàng)傷的有效治療。有數(shù)據(jù)表明，在小鼠全厚創(chuàng)面模型中局部應(yīng)用Tiger-17可使創(chuàng)面面積由傷后第2天的67.3%減少到第9天的5.9%，因此，促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖或抑制分化為靶點的藥物可作為促進(jìn)創(chuàng)面愈合的一種策略[17]。然而，這些方法的應(yīng)用，觸發(fā)了增殖期，應(yīng)進(jìn)行機(jī)械檢查，以確保細(xì)胞不癌變。

2 治療方法

2.1 血管生成的誘導(dǎo) 增生階段是膠原沉積、組織肉芽生成、血管再生、上皮形成的復(fù)雜過程。為加速傷口愈合，通過誘導(dǎo)血管生成促進(jìn)創(chuàng)面愈合是另一種策略。

血管生成或新血管形成是指從血管網(wǎng)絡(luò)形成新血管的過程[18]。這種復(fù)雜的過程可能是由于傷口部位的低氧狀態(tài)所致，這對于向人體暴露氧氣和營養(yǎng)至關(guān)重要。然而，幾乎所有慢性傷口都報告了異常的血管生成[19]。促進(jìn)血管生成已經(jīng)開發(fā)出了不同的方法。研究表明，源自植物和動物的天然成分可用于提高新生血管的形成，以促進(jìn)慢性傷口的血管生成和創(chuàng)面愈合。例如，胡黃連和蘆薈已被證明具有促血管生成特性。這些天然化合物主要通過VEGF、TGF-β-1和bFGF等GF的過度表達(dá)來促進(jìn)傷口愈合[20，21]。此外，動物衍生的成分(例如絲光綠蠅幼蟲)已用于傷口閉合[22]，蛆釋放一些具有促血管生成特性并能愈合傷口的因子通過上調(diào)VEGF表達(dá)來促進(jìn)血管生成[23]。

2.2 促進(jìn)再上皮化 再上皮化是傷口愈合中的關(guān)鍵，多種細(xì)胞共同參與，以實現(xiàn)傷口閉合。該過程中，角質(zhì)形成細(xì)胞在受傷24 h后連續(xù)從傷口邊緣遷移到傷口床，直到上皮細(xì)胞完整覆蓋傷口表面。此外，一些GFs如表皮生長因子(EGFs)，角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子，趨化因子，細(xì)胞因子，角蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)化合物在傷口愈合過程中影響角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移和增殖[24]。 研究表明，促進(jìn)上皮再形成可以使急性和慢性傷口創(chuàng)面愈合更快[25]。

Liu等[26]研究了使用毛囊單位促進(jìn)慢性傷口的上皮再形成，對14例慢性傷口患者取全層頭皮真皮移植片；從移植物中分離出毛囊單位，并以4 U/cm2的密度移植到傷口床上。 組織學(xué)分析結(jié)果以及對臨床結(jié)果的評估表明，毛囊單位可促進(jìn)慢性傷口的再上皮化。 最近有學(xué)者以山羊毛囊干細(xì)胞和真皮細(xì)胞為種子細(xì)胞，成功構(gòu)建了具有毛囊器官的組織工程皮膚[27]。為慢性創(chuàng)面治療提供一種新的治療方案。

2.3 組織工程 在組織工程中，細(xì)胞再生是受損組織修復(fù)的重要因素。 在創(chuàng)面修復(fù)過程中，角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞是皮膚的主要細(xì)胞[28]。角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞是傷口細(xì)胞治療方法中最常見的治療方法[29]。

皮膚移植為皮膚損傷的治療提供有活力的皮膚細(xì)胞。不同的皮膚移植方法(自體移植和異體移植，特別是自體移植)已經(jīng)成功地應(yīng)用于臨床。雖然植皮方法具有優(yōu)越的臨床應(yīng)用價值，卻面臨著一些困難，如排斥反應(yīng)、疤痕、感染等問題。因此，皮膚替代品的應(yīng)用被認(rèn)為是臨床上最有前途的替代和模擬皮膚功能來促進(jìn)傷口愈合的細(xì)胞。皮膚替代物在臨床應(yīng)用中的開發(fā)一直是皮膚再生醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域的研究熱點[30]。理想的皮膚替代物應(yīng)具備：抗感染、預(yù)防失水、易貯存和長保質(zhì)期、無排斥反應(yīng)。

成纖維細(xì)胞負(fù)責(zé)肉芽組織和膠原蛋白的合成，以及傷口愈合過程中蛋白酶和炎性介質(zhì)的釋放。成纖維細(xì)胞是適合開發(fā)的細(xì)胞治療方法的潛在來源。R&G在1970年代發(fā)現(xiàn)了一種將人類角質(zhì)形成細(xì)胞與放射3T3小鼠成纖維細(xì)胞培養(yǎng)的方法， 以促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的生長。結(jié)果，產(chǎn)生了角質(zhì)形成細(xì)胞不是很好的自體移植來源，因此被美國食品藥品監(jiān)督管理局視為異種移植物[31]。因此，許多研究已被用于進(jìn)一步開發(fā)R&G的方法以開發(fā)不同的培養(yǎng)方法更適合臨床使用。有研究使用3種培養(yǎng)基，在分離過程中，與較長的培養(yǎng)時間相比，在高強(qiáng)度胰蛋白酶中的短培養(yǎng)時間導(dǎo)致釋放的角質(zhì)形成細(xì)胞干細(xì)胞數(shù)量增加。

在另一項研究中，Chowdhury等[33]報道了真皮成纖維細(xì)胞條件培養(yǎng)基(dermal fibroblasts conditioned medium，DFCM)在人類角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)中的應(yīng)用。結(jié)果表明，DFCM的補(bǔ)充能顯著增加角質(zhì)形成細(xì)胞的黏附，添加角質(zhì)形成細(xì)胞無血清培養(yǎng)基(defined keratinocytes serum free medium，DFCM-DKSFM)培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞附著效率明顯高于成纖維細(xì)胞特異性無血清培養(yǎng)基(fibroblast-specific serum free medium ，DFCM-FD)和DKSFM培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞附著效率。此外，添加DFCM-DKSFM和DFCM-FD培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞的膨脹指數(shù)分別是對照組的3.7和2.2倍。

盡管開發(fā)了不同類型的皮膚替代品的臨床應(yīng)用，但皮膚替代物的應(yīng)用仍面臨著成本高、效率低、無法完全重建皮膚附件等局限。用于治療皮膚疾病的培養(yǎng)上皮自體移植片(cultured epithelial autograft，CEA)片還有一些固有的局限性，除培養(yǎng)和制造的程序以外，還面臨易碎CEA的儲存和處理。此外，在CEA片的臨床應(yīng)用的情況下，一個嚴(yán)重的局限性是要花費(fèi)較長的時間才能達(dá)到適合移植的多層完整的CEA片。作為分化細(xì)胞如角質(zhì)形成細(xì)胞的替代方法，間充質(zhì)SC的應(yīng)用是一種有前途的細(xì)胞學(xué)治療策略[34]。其中間充質(zhì)干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、毛囊干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞是慢性創(chuàng)面治療最常見的方法。由于SC治療面臨免疫排斥、誘發(fā)癌變等缺點[35]。所以，臨床中特別關(guān)注無細(xì)胞治療戰(zhàn)略[36]。SC培養(yǎng)中含有多種活性成分，如干細(xì)胞生長因子(SCF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、表皮細(xì)胞生長因子(EGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、角化細(xì)胞生長因子(KGF)、胰島素生長因子(IGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、超氧化物歧化酶2(SOD2)、膠原蛋白、透明質(zhì)酸等多種活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)能夠影響細(xì)胞的存活、增殖、遷移和基因表達(dá)，促進(jìn)組織再生[37]。

然而，SC移植可能與旁分泌調(diào)節(jié)作用有關(guān)，而不是損傷部位受影響細(xì)胞的替換。旁分泌是由GF、細(xì)胞因子、趨化因子組成，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞生長、血管生成和凋亡。旁分泌介導(dǎo)的修復(fù)是再生醫(yī)學(xué)的一種新方法，分離和應(yīng)用特定的SC來源的旁分泌因子可能是一種非常有前途的策略，將旁分泌療法作為一種新的可行的臨床應(yīng)用[38]。

2.4 GF 在過去的幾十年中，GF作為細(xì)胞生長、增殖、遷移和其他細(xì)胞過程中的關(guān)鍵信號調(diào)節(jié)因子得到了發(fā)展。目前臨床上常用的GF包括：表皮生長因子、神經(jīng)生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板源性生長因子、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、血管內(nèi)皮生長因子[39]。事實上，這些GF在傷口愈合中起著至關(guān)重要的作用，包括促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等促進(jìn)傷口愈合的最重要細(xì)胞類型的增殖和遷移；誘導(dǎo)血管生成；抑制炎性反應(yīng)；刺激肉芽組織形成[40]。盡管GF在創(chuàng)面修復(fù)中發(fā)揮著重要作用，但其半衰期短、易破裂、價格昂貴等缺點限制在臨床的應(yīng)用。因此，藥物傳遞系統(tǒng)的應(yīng)用已經(jīng)被開發(fā)用于控制和持續(xù)釋放GF在皮膚潰瘍治療、燒傷和慢性傷口中的應(yīng)用[41]。

2.5 高分子支架 許多研究人員已經(jīng)開發(fā)出使用各種支架的方法，這是組織工程的另一個方面，由天然合成或組合生物材料制成的，支架是一種有前途的三維結(jié)構(gòu)，通過模擬細(xì)胞周圍的微環(huán)境提高組織工程方法的效率。這些生物材料系統(tǒng)用于細(xì)胞遞送、基因遞送以及生物活性藥物遞送已經(jīng)被開發(fā)來恢復(fù)或再生有缺陷的組織。此外，許多研究人員已經(jīng)提出單獨將支架皮膚，或支架與GF二者結(jié)合用于傷口治療。目前，臨床上依據(jù)支架的材料分為：天然支架，合成支架和復(fù)合支架。而根據(jù)支架使用方法分為可注射支架和不可注射支架，可注射支架如原位形成的水凝膠被用于組織工程。不可注射如多孔支架，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通常適用于硬組織(例如骨骼和軟骨組織)的工程設(shè)計。隨著研究的深入，理想的支架(合適的機(jī)械性能，足夠的孔隙率，易加工性，高生物相容性和合適的生物降解率)的問世，將進(jìn)一步提高再生慢性傷口的能力。

2.6 3D生物打印技術(shù) 近年來，3D生物打印技術(shù)可以解決供體皮膚受限，為創(chuàng)面修復(fù)注入新的動力，成為創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域新的話題。皮膚的主要細(xì)胞是角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)(Ⅰ型和Ⅲ型膠原)。有學(xué)者將角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原做原料材料，用3D生物打印技術(shù)制作出模擬天然成分的皮膚，將打印皮膚暴露在氣液平面，角質(zhì)細(xì)胞從底層吸收營養(yǎng)成分，不斷向表層分化推進(jìn)形成角質(zhì)層并不斷促進(jìn)表皮成熟[42]。3D打印技術(shù)分為噴光細(xì)胞打印和激光細(xì)胞打印，而激光細(xì)胞打印可以噴出多細(xì)胞團(tuán)，成活率>98%。隨著3D生物高精度打印技術(shù)的成熟，利用3D 支架將干細(xì)胞輸送到創(chuàng)面是最有前途的治療方法。隨著干細(xì)胞生物學(xué)、生物支架制造技術(shù)的進(jìn)步，組織工程技術(shù)將成為創(chuàng)面修復(fù)再生的治療措施[43]。

2.7 替代方法(如化學(xué)品、植物提取物、負(fù)壓傷口治療)

2.7.1 表皮干細(xì)胞(keratinocyte stem cells，KSCS):KSCS是促進(jìn)表皮再生的最重要的表皮細(xì)胞[44]。在正常條件下，KSCS一般是靜止的細(xì)胞群，分裂傾向低，但在損傷時表現(xiàn)出很強(qiáng)的自我更新能力。損傷后，皮膚再生是通過激活傷口處的KSCS來實現(xiàn)的。用一些化學(xué)物質(zhì)或植物提取物預(yù)處理KSCS可以加速傷口愈合。有研究從豨薟草植物提取物ent-16β，17-二羥基貝殼杉烷-19-羧酸(ent-16β，17-dihydroxy-19-kauranoic acid，DHK)通過上皮生長因子受體磷酸化刺激KSCS增殖，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[45]。

2.7.2 冷氣壓等離子體 冷等離子體治療是治療傷口的理想方法，因為它具有誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，減少細(xì)菌種群和刺激皮膚細(xì)胞的能力。Hasse等[46]報道使用冷氣壓等離子體治愈慢性傷口，對慢性創(chuàng)面愈合有積極影響。結(jié)果顯示在治療3、5 min 后凋亡細(xì)胞增加。值得注意的是，冷血漿暴露1、3 min后，檢測到基底角朊細(xì)胞的增殖。這些細(xì)胞是表皮的再生細(xì)胞，這確實有利于傷口愈合，通過檢測生長和凋亡分子來研究冷血漿對人皮膚的影響，發(fā)現(xiàn)這兩個過程都依賴于治療時間[46]。因此，該方法為冷血漿在慢性創(chuàng)面治療應(yīng)用提供了有希望的結(jié)果。 此外，冷血漿已成為促進(jìn)傷口愈合和治療皮膚病的一種有吸引力的工具，冷大氣壓等離子體射流(atmospheric-pressure plasma jets，APPJs)在傷口愈合中亦可應(yīng)用[46]。結(jié)果顯示，與對照組相比，APPJ治療10、20、30、40 s后的傷口每日改善顯著增強(qiáng)，分別在第12、10、7、13 d幾乎完全愈合。第7天觀察表皮細(xì)胞再生、肉芽組織增生和膠原沉積在組織學(xué)方面的最佳結(jié)果。治療50 s的傷口在第14天的愈合不如對照組。適當(dāng)劑量的冷血漿可使創(chuàng)面周圍細(xì)菌失活，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，加速創(chuàng)面愈合。然而，過量的血漿抑制了由于細(xì)胞凋亡或壞死而導(dǎo)致的傷口愈合。正、負(fù)效應(yīng)可能與APPJ中活性氧和氮物種(ROS和RNS)的存在有關(guān)[47]。

2.7.3 負(fù)壓創(chuàng)面治療(negative pressure wound therapy，NPWT) 是20世紀(jì)90年代末出現(xiàn)的一種治療慢性創(chuàng)面的方法。廣泛應(yīng)用急性創(chuàng)傷、糖尿病足、傷口感染、難愈合性創(chuàng)面，取得了良好的臨床效果。NPWT誘導(dǎo)的細(xì)胞形變有利于血管的生成和有絲分裂，此外，NPWT具有清除多余液體和細(xì)菌負(fù)荷、促進(jìn)局部灌注的能力，有助于加速傷口邊緣組織的再生修復(fù)。NPWT不但能有效的防治傷口感染、促進(jìn)傷口愈合，還能促進(jìn)慢性難治傷口的愈合、減少住院費(fèi)用、節(jié)約醫(yī)療資源[48]，智能負(fù)壓的出現(xiàn)，給NPWT的治療提供廣泛的空間，為臨床各類創(chuàng)面的治療提供技術(shù)保障。

2.7.4 中醫(yī)中藥 傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)對慢性難愈合性創(chuàng)面的治療由來已久，且治療效果療良好，積累許多的方法及經(jīng)驗，如煨膿生肌、祛腐長肉、活血化瘀等。濕潤暴露療法和美寶濕潤燒傷膏是一種中醫(yī)藥外用治療方法，經(jīng)過近三十年的實驗研究及臨床應(yīng)用，廣泛運(yùn)用于臨床體表慢性難治性傷口的治療[49]。有學(xué)者研究指出，艾灸聯(lián)合濕性愈合療法，縮短難愈合性傷口的愈合時間，減少換藥次數(shù)，減輕患者的痛苦，加速患者的整體康復(fù)水平[50]。

隨著各種治療方法的發(fā)展，治療難愈合性創(chuàng)面取得一定的成就，但慢性難愈合性創(chuàng)面的治療仍然是具有挑戰(zhàn)性的問題。隨著再生醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，具有抗炎、抗凋亡和血管生成作用的支架和(或)GF聯(lián)合應(yīng)用，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的增殖，加速上皮細(xì)胞遷移，縮短創(chuàng)面愈合時間，降低住院費(fèi)用。