郭美艷，王紅云

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特 010000)

新生兒敗血癥是由于在新生兒的正常無菌體液(如血液或腦脊液)中存在病原微生物(細(xì)菌或真菌)而導(dǎo)致的一種臨床綜合征，可引起血流動力學(xué)改變和其他全身炎癥反應(yīng)綜合征[1]。新生兒敗血癥是引起神經(jīng)認(rèn)知后遺癥和新生兒死亡的重要原因[2-3]。

1新生兒敗血癥分類及病原菌

新生兒敗血癥按發(fā)病時間分為早發(fā)和晚發(fā)敗血癥。通常在生后72h內(nèi)出現(xiàn)臨床表現(xiàn)或體征時應(yīng)考慮新生兒早發(fā)敗血癥，這一定義存在的例外情況是B族鏈球菌引起的新生兒敗血癥，盡管由圍生期病因引起，但可能在生后7天內(nèi)發(fā)病。出生72h后發(fā)病的稱為新生兒晚發(fā)敗血癥[1]。

早發(fā)和晚發(fā)新生兒敗血癥的病因是截然不同的。新生兒早發(fā)敗血癥是在分娩前或分娩時獲得的，因此病原微生物通常來自母親泌尿生殖道。美國新生兒醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)顯示新生兒早發(fā)敗血癥的病原微生物62%是革蘭氏陽性菌，其中43%的病例是B族鏈球菌；37%為革蘭氏陰性菌，其中29%為大腸桿菌[4]。晚發(fā)新生兒敗血癥常見于長時間住院和需要侵入性操作的新生兒，通常是在醫(yī)院環(huán)境中獲得的病原菌。另外，新生兒晚發(fā)敗血癥也可以在院外發(fā)生，最常見的是來自社區(qū)的病原菌如金黃色葡萄球菌和大腸桿菌。根據(jù)韓國新生兒網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)，晚發(fā)敗血癥中72.0%的病原菌是革蘭氏陽性菌，凝固酶陰性的葡萄球菌占總數(shù)的38.3%，凝固酶陽性的金黃色葡萄球菌占11.4%；革蘭氏陰性菌占總數(shù)的15.3%，其中大腸桿菌多見，占總數(shù)的14%；另有12.0%的病例中可發(fā)現(xiàn)真菌[5]。美國新生兒網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示的結(jié)果與韓國關(guān)于晚發(fā)新生兒敗血癥病原學(xué)的研究結(jié)果相似[6]。

我國鄧文喻等[7]人研究發(fā)現(xiàn)，在2015年1月至2017年9月其所研究的372例新生兒敗血癥病例中，早發(fā)和晚發(fā)新生兒敗血癥病原菌革蘭氏陽性菌分別占71.84%、57.58%，其中均以凝固酶陰性葡萄球菌為主，而革蘭氏陰性菌主要以大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌為主。李秀蘭等[8]人在2014年1月至2018年12月血培養(yǎng)陽性的97例新生兒敗血癥病例中，發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌和B族鏈球菌是新生兒早發(fā)敗血癥的主要病原菌；肺炎克雷伯菌和葡萄球菌是新生兒晚發(fā)敗血癥的主要病原菌。同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，B族鏈球菌及真菌檢出率呈上升趨勢[9]。

2新生兒早發(fā)敗血癥

2.1危險(xiǎn)因素

新生兒早發(fā)敗血癥的危險(xiǎn)因素包括：①B族鏈球菌定植：未接受產(chǎn)前預(yù)防治療的B族鏈球菌定植的孕婦所生新生兒患新生兒早發(fā)敗血癥的可能性比未定植的母親高25倍[10]；②胎膜早破18h以上：Schrag等人2006年研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破超過18h的母親所生新生兒感染的可能性是無胎膜早破的4倍；③絨毛膜羊膜炎：絨毛膜羊膜炎的存在增加了新生兒早期感染的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

對于胎齡34周或以下的新生兒，最重要的危險(xiǎn)因素是母親絨毛膜羊膜炎的存在，即母親發(fā)熱，體溫≥39℃；或在38℃到39℃之間并伴有以下至少一種臨床表現(xiàn)：母親白細(xì)胞增多、陰道膿性分泌物或胎兒心動過速。當(dāng)出現(xiàn)早產(chǎn)并自然分娩，同時母親胎膜早破或存在絨毛膜羊膜炎時，新生兒患早發(fā)敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。當(dāng)通過剖宮產(chǎn)分娩，沒有胎膜早破或人工破膜(在先兆子癇患者中，由于產(chǎn)科原因需要中斷妊娠)時，出現(xiàn)早發(fā)敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)較低[12]。

2.2臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

新生兒早發(fā)敗血癥臨床表現(xiàn)是非特異性的，故早期診斷較困難，并且容易出現(xiàn)過度使用抗生素的情況。臨床表現(xiàn)是多系統(tǒng)的：全身癥狀包括發(fā)熱、體溫不穩(wěn)、反應(yīng)欠佳、喂養(yǎng)不耐受及水腫等；呼吸系統(tǒng)包括呼吸暫停、呼吸困難及紫紺；循環(huán)系統(tǒng)包括心動過速或心動過緩、灌注不良或休克；消化系統(tǒng)包括黃疸、腹脹、嘔吐及肝脾腫大；神經(jīng)系統(tǒng)包括易激惹、嗜睡、肌張力低下、反射減弱或驚厥發(fā)作；血液系統(tǒng)有出血或紫癜表現(xiàn)。理想情況下，新生兒可在三個不同的系統(tǒng)中有臨床表現(xiàn)，或者在兩個與孕婦風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的系統(tǒng)中表現(xiàn)出臨床癥狀。密切觀察患兒早期是否出現(xiàn)新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)是減少抗生素的使用和過度實(shí)驗(yàn)室檢查的方法之一。

結(jié)合患兒出生存在的危險(xiǎn)因素與臨床表現(xiàn)，可疑新生兒早發(fā)敗血癥診斷時，應(yīng)盡快完善血培養(yǎng)及腦脊液檢查。鑒于新生兒早發(fā)敗血癥尿路感染很罕見，故可不做尿液培養(yǎng)。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白陰性預(yù)測值優(yōu)于陽性預(yù)測值。連續(xù)的低C反應(yīng)蛋白水平有助于排除血培養(yǎng)陰性的新生兒敗血癥的診斷[1]。

2.3抗生素治療

不同國家及地區(qū)早發(fā)新生兒敗血癥治療的經(jīng)驗(yàn)性抗生素選擇存在差異。由于氨基糖苷類藥物對很多革蘭氏陰性菌都有效，而且產(chǎn)生耐藥性較少，故針對早發(fā)新生兒敗血癥歐洲及美國等國家首選青霉素類聯(lián)合氨基糖苷類抗生素。由于氨基糖苷類藥物在極低出生體重兒中半衰期長，且具有耳、腎毒性，另外在我國監(jiān)測血藥濃度未普及，所以國內(nèi)常常首選青霉素類聯(lián)合第三代頭孢菌素，但缺點(diǎn)是一定程度上增加了耐藥菌株的出現(xiàn)[13]。為了避免濫用廣譜抗生素造成嚴(yán)重后果，有效的辦法是普及B族鏈球菌篩查實(shí)驗(yàn)及相關(guān)血藥濃度監(jiān)測項(xiàng)目。掌握當(dāng)?shù)爻Ｒ娭虏【退趨^(qū)域流行菌株的耐藥情況，有助于醫(yī)生更加合理的經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素。如果敗血癥患兒血培養(yǎng)結(jié)果呈陽性，那么可根據(jù)藥敏試驗(yàn)有針對性的選擇抗生素。

2.4預(yù)防B族鏈球菌引起的早發(fā)新生兒敗血癥

預(yù)防措施主要有以下幾方面[14]：①針對所有妊娠35～37周的孕婦普遍篩查鏈球菌定植情況；②在分娩過程中或胎膜早破時，應(yīng)對所有鏈球菌定植的孕婦進(jìn)行藥物預(yù)防；③在懷孕期間尿液培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)鏈球菌(任何濃度)的孕婦在產(chǎn)程開始或胎膜早破時給予藥物預(yù)防；④前一胎有鏈球菌感染的孕婦應(yīng)進(jìn)行藥物預(yù)防；⑤篩查結(jié)果未知的情況下，出現(xiàn)以下情況時應(yīng)對患者進(jìn)行預(yù)防：胎齡<37周、胎膜早破>18h、分娩時發(fā)熱(≥38℃)；⑥對于產(chǎn)前預(yù)防，建議采用以下抗菌方案：青霉素初始劑量為500萬U，分娩前每4h靜脈內(nèi)給予250萬U直至分娩結(jié)束；二線方案為靜脈注射氨芐西林初始劑量2g，之后每4h靜脈注射1g直至分娩結(jié)束。

3新生兒晚發(fā)敗血癥

新生兒晚發(fā)敗血癥是指在出生72h后發(fā)生的敗血癥。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房長期住院的早產(chǎn)兒及極低出生體重兒較常發(fā)生。最常見的病原菌是革蘭氏陽性菌(72%)，特別是凝固酶陰性葡萄球菌；革蘭氏陰性菌引起的感染也會發(fā)生，同時真菌敗血癥的發(fā)生需引起高度關(guān)注。

3.1危險(xiǎn)因素

①早產(chǎn)兒：與足月兒相比，早產(chǎn)兒的促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生較少，自然殺傷細(xì)胞活化水平較低，細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)低下，免疫球蛋白的胎盤轉(zhuǎn)移水平低，血清補(bǔ)體水平低下[15]；②突破自然屏障：皮膚和粘膜的損傷可能是細(xì)菌侵襲的入口；③長期留置中心導(dǎo)管是細(xì)菌侵襲的入口；④侵入性操作：如氣管插管，敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)隨著新生兒插管次數(shù)的增加而增加；意外脫管需要頻繁再插管也是感染的重要原因；⑤使用H2受體阻滯劑：胃酸對細(xì)菌增殖和侵襲起屏障作用，使用H2受體阻滯劑可降低防御機(jī)制，增加細(xì)菌侵襲的風(fēng)險(xiǎn)[16]；⑥長期經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療：使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療早發(fā)新生兒敗血癥超過5天，可增加新生兒晚發(fā)敗血癥的發(fā)生率，特別是在母乳喂養(yǎng)量少或第三代頭孢菌素過量使用的情況下[17]。

特別注意的是，在院外的足月兒同樣也可發(fā)生晚發(fā)敗血癥。美國Greenhow等[18]分析了從160 818名入住急診科的新生兒中采集到的4 255種血液培養(yǎng)物，這些患兒的年齡在1周至3個月之間，每1 000名新生兒的陽性率為0.57；最常見的病原菌是大腸桿菌，這些患兒的感染源多是尿路感染。因此應(yīng)對可疑新生兒晚發(fā)敗血癥患兒進(jìn)行尿路感染篩查。

3.2臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

新生兒晚發(fā)敗血癥臨床表現(xiàn)和早發(fā)敗血癥一樣，為多系統(tǒng)非特異性的。如果早產(chǎn)兒在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中長期住院且有敗血癥的臨床表現(xiàn)懷疑敗血癥診斷時，建議收集血液、腦脊液和無菌尿液(恥骨上穿刺或?qū)?進(jìn)行培養(yǎng)[1]。在新生兒晚發(fā)敗血癥中最常見的病原菌是凝固酶陰性葡萄球菌，應(yīng)從兩個不同的部位分別采集1mL的血液樣本，若在兩個不同部位采集的血培養(yǎng)結(jié)果均為陽性，則可排除標(biāo)本被污染的可能。與新生兒早發(fā)敗血癥類似，補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)室檢查例如C反應(yīng)蛋白，陰性預(yù)測值可達(dá)99%以上，但陽性預(yù)測值不高。C反應(yīng)蛋白水平與臨床表現(xiàn)相結(jié)合有助于指導(dǎo)治療，可以作為停用抗菌藥物的指征。進(jìn)行血培養(yǎng)后密切觀察患兒臨床表現(xiàn)可為診斷及治療提供主要信息。

3.3抗生素治療

經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療應(yīng)考慮最可能的病原體及其對該抗生素治療的敏感程度。雖然新生兒晚發(fā)敗血癥中最常見的病原菌是耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌，但這并不意味著最初的經(jīng)驗(yàn)性治療方案需要選用萬古霉素。多項(xiàng)研究表明，在最初的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案中不使用萬古霉素不會增加死亡率、菌血癥持續(xù)時間及新生兒晚發(fā)敗血癥的并發(fā)癥[19-20]。濫用和過度使用萬古霉素是導(dǎo)致多重耐藥菌群出現(xiàn)和侵襲性真菌感染發(fā)生的重要因素。

3.4預(yù)防新生兒晚發(fā)敗血癥

預(yù)防新生兒晚發(fā)敗血癥的措施主要有：①靜脈置管：靜脈置管的護(hù)理是關(guān)鍵。置管過程要嚴(yán)格無菌操作，置管后加強(qiáng)皮膚護(hù)理，盡量減少置管時間(不超過21天)；②無菌操作包：注意中央血管內(nèi)導(dǎo)管和氣管導(dǎo)管無菌消毒，以減少污染；③腸內(nèi)營養(yǎng)：早期腸內(nèi)營養(yǎng)可刺激胃腸道成熟，防止絨毛萎縮，并減少細(xì)菌通過腸粘膜的移位和侵襲[21]；④母乳喂養(yǎng)：母乳中含有大量的IgA和低聚糖，具有抗感染性；母乳喂養(yǎng)會使腸道菌群更加多樣化，從而降低感染的可能性[22-23]；⑤益生菌：雖然有Meta分析表明，益生菌可能有助于預(yù)防新生兒晚發(fā)敗血癥，但研究是采用不同類型的益生菌和不同的劑量，治療的時間亦不相同，所以具體使用問題還有待臨床醫(yī)師進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)[24-25]；⑥乳鐵蛋白：關(guān)于乳鐵蛋白作為預(yù)防新生兒敗血癥的保護(hù)因子的作用有相互矛盾的研究。2009年意大利Manzoni等開展了一項(xiàng)包括472名極低出生體重兒的隨機(jī)試驗(yàn)，乳鐵蛋白組153例，乳鐵蛋白和益生菌組151例，安慰劑組(葡萄糖5%)168例，從出生到30天接受上述治療，結(jié)果含有乳鐵蛋白的兩組比安慰劑組晚發(fā)敗血癥的發(fā)生率顯著降低。然而，最近在英國進(jìn)行的一項(xiàng)2 203名新生兒聯(lián)合隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，乳鐵蛋白組1 099例，接受蔗糖的對照組1 104例，觀察至矯正胎齡34周，結(jié)果顯示晚發(fā)敗血癥的發(fā)生率無顯著差異[26]。故目前乳鐵蛋白作為新生兒敗血癥的預(yù)防措施仍在評估中；⑦硒的補(bǔ)充：早產(chǎn)極低出生體重兒出生時的硒水平明顯低于正常，Aggarwal等[27]人發(fā)現(xiàn)以10mg/d補(bǔ)充硒的早產(chǎn)極低出生體重兒晚發(fā)敗血癥發(fā)生率明顯低于安慰劑組。因此，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒應(yīng)注意微量元素硒的補(bǔ)充；⑧維生素D的補(bǔ)充：Siyah等[28]研究發(fā)現(xiàn)晚發(fā)敗血癥患兒血清25(OH)D水平低于對照組；在另一項(xiàng)研究中，Agrawal等[29]學(xué)者發(fā)現(xiàn)175名血培養(yǎng)陽性的晚發(fā)敗血癥足月兒的平均25(OH)D水平低于健康對照組。因此，新生兒積極補(bǔ)充維生素D可能降低發(fā)生新生兒晚發(fā)敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

新生兒敗血癥是新生兒發(fā)病率和死亡率的常見原因。新生兒敗血癥的管理是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)，其臨床表現(xiàn)是非特異性的，因此密切觀察患兒，仔細(xì)評估危險(xiǎn)因素并結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合分析對于診斷至關(guān)重要。若診斷可疑新生兒敗血癥時，在進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療之前務(wù)必進(jìn)行細(xì)菌學(xué)分析，經(jīng)驗(yàn)性抗生素的應(yīng)用和選擇最適合的治療方案尤為重要。另外，在新生兒敗血癥的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療中避免常規(guī)使用萬古霉素，可以減少細(xì)菌耐藥性和侵襲性真菌感染的出現(xiàn)。