劉聿硯 張相林

摘 要 目的：為我國(guó)生物類(lèi)似藥的藥政監(jiān)管提供參考。方法：查閱我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局以及日本藥品醫(yī)療器械管理局等藥政相關(guān)監(jiān)管部門(mén)官方網(wǎng)站公布的權(quán)威文件，比較其關(guān)于生物類(lèi)似藥的定義、有效性、安全性和臨床應(yīng)用等藥政監(jiān)管措施，并對(duì)我國(guó)生物類(lèi)似藥監(jiān)管措施的完善提出建議。結(jié)果與結(jié)論：各國(guó)/地區(qū)對(duì)生物類(lèi)似藥的定義雖然表述形式不同，但均要求生物類(lèi)似藥應(yīng)與其對(duì)應(yīng)的參照藥具有相同的藥品質(zhì)量、安全性和有效性。美國(guó)、歐盟和日本均要求企業(yè)提供生物類(lèi)似藥和參照藥具有前期藥學(xué)相似性的研究、藥理學(xué)和毒理學(xué)等非臨床研究，以及免疫原性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等臨床研究數(shù)據(jù);而我國(guó)尚未要求生物類(lèi)似藥和參照藥在前期藥學(xué)研究中具有相似性。各國(guó)/地區(qū)均對(duì)生物類(lèi)似藥的適應(yīng)證外推持支持態(tài)度，其中美國(guó)和歐盟要求生產(chǎn)企業(yè)提供詳盡的數(shù)據(jù)資料;日本只是提到了生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推的相關(guān)概念，但未提及具體的數(shù)據(jù)要求，我國(guó)對(duì)生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推條件的相關(guān)表述也不夠清晰，其在我國(guó)的應(yīng)用還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。在藥物互換性方面，美國(guó)雖允許在州法律許可的條件下以具有可互換性的生物類(lèi)似藥替代參照藥，但目前尚無(wú)相關(guān)生物類(lèi)似藥獲得批準(zhǔn);歐洲各國(guó)對(duì)生物類(lèi)似藥的可互換性規(guī)定各不相同;而我國(guó)和日本在生物類(lèi)似藥的可互換性方面尚無(wú)文件明確提及。建議我國(guó)在保障生物類(lèi)似藥的有效性和安全性方面應(yīng)進(jìn)一步完善比對(duì)原則，適當(dāng)從嚴(yán)要求;在適應(yīng)證外推領(lǐng)域，應(yīng)當(dāng)提出更詳盡的數(shù)據(jù)要求，并需科學(xué)評(píng)估外推后可能存在的風(fēng)險(xiǎn);在生物類(lèi)似藥的可互換性方面，建議嘗試推行生物類(lèi)似藥的轉(zhuǎn)換原則，但需經(jīng)醫(yī)師、藥師和患者共同協(xié)商后使用，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)用藥安全，同時(shí)建立完善的可追溯體系來(lái)保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞 生物類(lèi)似藥;有效性;安全性;適應(yīng)證外推;可互換性;美國(guó);日本;歐洲

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide reference for drug administration supervision of biosimilars in China. METHODS： Referring to the authoritative documents of the official websites of National Medical Products Administration of China， FDA of the United States， European Drug Administration and Japans Drug and Medical Devices Agency， and comparing their regulatory measures on the definition， effectiveness， safety and clinical application of biosimilars， the suggestions were put forward for the improvement of regulatory measures of biosimilars in China. RESULTS & CONCLUSIONS：Although the definitions biosimilars in different countries/regions were different， they all required that biosimilars should have the same drug quality， safety and effectiveness as their corresponding reference drugs. The United States， the European Union and Japan required enterprises to provide studies on the similarity of early pharmacy， non-clinical studies such as pharmacology and toxicology， and clinical studies on immunogenicity， pharmacokinetics and pharmacodynamics of biosimilars and reference drugs. However， the similarity between biosimilars and reference drugs had not been required in China. All countries/regions supported the extrapolation of indications of biosimilars. Among which the United States and the European Union required manufacturers to provide detailed data; Japan only mentioned the relevant concepts of indications extrapolation of biosimilars， but did not mention the specific data requirements. The relevant description of the conditions for the extrapolation of biosimilars in China was not clear enough， and its application in China was still facing great challenges. In terms of drug interchangeability， although the United States allowed the use of interchangeable biosimilars to replace reference drugs under the conditions permitted by state laws， no relevant biosimilars had been approved; European countries had different regulations on the interchangeability of biosimilars; but there was no document explicitly mentioned in China and Japan on the interchangeability of biosimilars. It is suggested that the principle of comparison should be further improved and strict requirements should be appropriately enforced in ensuring the effectiveness and safety of biosimilars; in the field of indication extrapolation， more detailed data requirements should be put forward， and the possible risks after extrapolation should be evaluated scientifically; in terms of the interchangeability of biosimilars， it is suggested to try to implement the principle of conversion of biosimilars， but it should be used after consultation among doctors， pharmacists and patients， and drug use safety should be monitored timely. Meanwhile， a sound traceability system should be established to ensure drug safety of patients.

KEYWORDS ? Biosimilars; Effectiveness; Safety; Indication extrapolation; Interchangeability; The United States; Japan; Europe

自1986年世界上第一個(gè)生物治療性單細(xì)胞克隆抗體藥物上市以來(lái)，生物制劑發(fā)展勢(shì)頭迅猛[1]。與小分子化學(xué)藥品不同，生物制劑在本質(zhì)上是由活的有機(jī)體所產(chǎn)生的一種復(fù)雜大分子產(chǎn)品。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展和臨床疾病譜的不斷改變，生物制劑已在自身免疫功能性疾病、生長(zhǎng)功能障礙、癌癥、心血管系統(tǒng)疾病以及遺傳疾病等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮了重要的治療作用。但目前大部分生物制劑價(jià)格較高，導(dǎo)致相關(guān)疾病的醫(yī)療成本居高不下，已影響到各國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)的費(fèi)用控制及衛(wèi)生財(cái)政支出的可持續(xù)性[2]。因此，生物類(lèi)似藥（Biosimilars）便應(yīng)運(yùn)而生。生物類(lèi)似藥是生物制劑的類(lèi)似品，其開(kāi)發(fā)目的主要在于以較低的價(jià)格為患者提供與原研生物藥或其他參考生物制品無(wú)差異性的治療效果[3]。隨著原研生物藥發(fā)明專(zhuān)利和知識(shí)產(chǎn)權(quán)到期，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始致力于價(jià)格相對(duì)低廉的生物類(lèi)似藥的研發(fā)，以期使得醫(yī)療費(fèi)用支付者及患者等能夠從更多的治療選擇中獲益。2006年，歐盟批準(zhǔn)了第一個(gè)生物類(lèi)似藥，標(biāo)志著生物類(lèi)似藥正式進(jìn)入市場(chǎng)發(fā)展階段[4]。2009年，美國(guó)國(guó)會(huì)根據(jù)《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案》（The Biologics Price Competition and Innovation Act）為生物制品創(chuàng)建了一個(gè)簡(jiǎn)化的審批許可途徑，以節(jié)省審批成本，方便生物類(lèi)似藥的快速上市，為患者提供更多的治療選擇[5]。我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015年發(fā)布了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]，并于2019年2月批準(zhǔn)了我國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)生物類(lèi)似藥——上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司研制的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）的上市注冊(cè)申請(qǐng)[7]。2020年7月29日，上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司聯(lián)合英國(guó)Accord Healthcare公司宣布，歐洲聯(lián)盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)上述2家生產(chǎn)的曲妥珠單抗在歐盟上市，成為首個(gè)登陸歐洲市場(chǎng)的“中國(guó)籍”單抗生物類(lèi)似藥[8]，標(biāo)志著我國(guó)生物類(lèi)似藥正式邁向國(guó)際化。為應(yīng)對(duì)我國(guó)生物類(lèi)似藥強(qiáng)勁的發(fā)展勢(shì)頭，進(jìn)一步規(guī)范管理生物類(lèi)似藥的生產(chǎn)和應(yīng)用，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在2020年先后發(fā)布了公開(kāi)征求利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、地舒單抗等臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的意見(jiàn)通知[9]?？梢?jiàn)，如何有效保障生物類(lèi)似藥的臨床應(yīng)用、監(jiān)管和發(fā)展已成我國(guó)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)?；诖?，本研究通過(guò)查閱我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、美國(guó)FDA、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）以及日本藥品醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）等藥政相關(guān)監(jiān)管部門(mén)官方網(wǎng)站公布的權(quán)威文件，比較其關(guān)于生物類(lèi)似藥的定義、有效性、安全性和臨床應(yīng)用等藥政監(jiān)管措施，并對(duì)我國(guó)生物類(lèi)似藥監(jiān)管措施的完善提出建議，為我國(guó)該類(lèi)藥品的藥政監(jiān)管提供參考。

1 不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)生物類(lèi)似藥的相關(guān)定義比較

根據(jù)我國(guó)《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]的相關(guān)規(guī)定，“生物類(lèi)似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。參照藥是指已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的，在生物類(lèi)似藥研發(fā)過(guò)程中與之進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品”。美國(guó)FDA定義為，生物類(lèi)似藥是一種與FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)有參照藥高度相似且無(wú)臨床差異性的生物產(chǎn)品[10]。而歐盟認(rèn)為，生物類(lèi)似藥是一種與另一種已獲批準(zhǔn)的生物藥品（“參照藥”）高度相似的生物藥品[11]。日本發(fā)布的《關(guān)于生物類(lèi)似藥的有效性、安全性和質(zhì)量保證指南》（Guidelines for the Quality，Safety and Efficacy Assurance of ?Follow-on Biologics）則認(rèn)為，生物類(lèi)似藥是由不同企業(yè)生產(chǎn)的、與已獲批準(zhǔn)的參考原研藥具有可比性、同質(zhì)/同效的生物技術(shù)藥品[12]。此外，美國(guó)、歐盟、日本均無(wú)有關(guān)參照藥的明確定義，但均說(shuō)明其為已上市的原研生物藥品。

我國(guó)關(guān)于生物類(lèi)似藥的定義明確要求了其產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性應(yīng)與參照藥具有相似性，并應(yīng)通過(guò)相關(guān)比對(duì)實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。美國(guó)則要求生物類(lèi)似藥應(yīng)與已獲FDA批準(zhǔn)的生物藥品進(jìn)行比較，同時(shí)兩者需要高度相似，且無(wú)臨床療效的差異性。其中，“高度相似”是指生物類(lèi)似藥與參照藥在結(jié)構(gòu)和功能上均相似;“無(wú)臨床療效的差異性”包括生物類(lèi)似藥的安全性、純度和效力等方面與參照藥均沒(méi)有臨床意義上的差異。歐盟關(guān)于生物類(lèi)似藥的定義要求與已批準(zhǔn)的生物藥品高度相似，包括具有相同的藥品質(zhì)量、安全性和有效性;而日本則強(qiáng)調(diào)了與參考原研藥相比具有可比性，且應(yīng)同質(zhì)、同效。由此可見(jiàn)，上述國(guó)家和地區(qū)對(duì)生物類(lèi)似藥的定義雖然表述形式不同，但所表達(dá)的內(nèi)容均相似，均要求生物類(lèi)似藥應(yīng)與其對(duì)應(yīng)的參照藥具有相同的藥品質(zhì)量、安全性和有效性。

2 不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于生物類(lèi)似藥有效性和安全性的要求比較

根據(jù)上述定義，生產(chǎn)企業(yè)需要保證生物類(lèi)似藥與已經(jīng)上市的參照藥具有高度相似性和臨床無(wú)差異性，但生物類(lèi)似藥和其他傳統(tǒng)的生物藥品一樣，其自身具有一定的免疫原性，因而容易引發(fā)患者不良反應(yīng)[13]。因此，各國(guó)/地區(qū)的相關(guān)藥品監(jiān)管部門(mén)均要求生物類(lèi)似藥的生產(chǎn)企業(yè)需要提供相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)保障其有效性和安全性。

我國(guó)《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[6]指出，為保障生物類(lèi)似藥的有效性和安全性，生物類(lèi)似藥的研發(fā)需要進(jìn)行的研究主要包括非臨床研究和臨床研究。非臨床研究主要包括前期的藥學(xué)研究以及藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、免疫原性的研究，其中前期的藥學(xué)研究主要包括質(zhì)量研究、理化性質(zhì)、生物學(xué)活性測(cè)定、免疫學(xué)特性研究等;而臨床研究主要包括臨床的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、藥理學(xué)研究以及對(duì)應(yīng)的有效性和安全性比對(duì)試驗(yàn)研究。美國(guó)FDA也認(rèn)為需要進(jìn)行非臨床研究和臨床研究，非臨床研究主要包括驗(yàn)證生物類(lèi)似藥與其對(duì)應(yīng)的參照藥具有相似性的研究以及藥理學(xué)研究、毒理學(xué)評(píng)估等，其中證明兩者相似性的研究需要證明兩種藥物的純度、化學(xué)特性和生物活性均相似;臨床研究包括生物類(lèi)似藥用于人體時(shí)的免疫原性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)信息，以及保障生物類(lèi)似藥的安全性、效力的臨床研究和兩者的臨床比對(duì)試驗(yàn)研究[10]。歐盟EMA認(rèn)為，需要進(jìn)行的研究包括藥學(xué)質(zhì)量研究、藥理學(xué)研究、毒理學(xué)評(píng)估等非臨床研究，以及免疫原性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、安全性、有效性對(duì)比臨床研究等;此外，歐盟還特別頒布了針對(duì)不同類(lèi)型的生物類(lèi)似藥的非臨床和臨床研究指南，以及針對(duì)促紅細(xì)胞生成素、生長(zhǎng)激素、干擾素、胰島素和生長(zhǎng)因子等生物類(lèi)似藥的研發(fā)指南，旨在為相關(guān)研發(fā)企業(yè)提供指導(dǎo)和參考[11]。日本PMDA發(fā)布的《關(guān)于生物類(lèi)似藥的有效性、安全性和質(zhì)量保證指南》[12]則認(rèn)為，研發(fā)企業(yè)需要提供生物類(lèi)似藥的藥學(xué)質(zhì)量研究、藥理學(xué)研究、毒理學(xué)評(píng)估等非臨床研究，以及藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和免疫原性對(duì)比的研究等。

由此可見(jiàn)，美國(guó)、歐盟和日本均要求企業(yè)提供生物類(lèi)似藥和參照藥對(duì)比的藥理學(xué)和毒理學(xué)等非臨床研究，以及免疫原性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)等臨床研究數(shù)據(jù)，而我國(guó)尚未要求生物類(lèi)似藥和參照藥在前期藥學(xué)研究中具有相似性。

3 不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推情況的規(guī)定比較

在滿足了有效性和安全性的基礎(chǔ)上，如果在某種適應(yīng)證的應(yīng)用上已有大量的研究數(shù)據(jù)證實(shí)生物類(lèi)似藥與參照藥相似，那么則可以考慮將該生物類(lèi)似藥的該適應(yīng)證外推到對(duì)應(yīng)參照藥的其他適應(yīng)證上，這種情況被稱為“適應(yīng)證外推（Extrapolation）”[11]。適應(yīng)證外推對(duì)于簡(jiǎn)化生物類(lèi)似藥的使用許可申報(bào)程序來(lái)說(shuō)是有益的，此舉不僅能夠節(jié)約研發(fā)成本，而且還能加快藥物的審批、擴(kuò)大用藥范圍。但適應(yīng)證外推因沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床資料分析論證，因此各國(guó)/地區(qū)對(duì)于生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推仍然是較為慎重的，也作了較為詳細(xì)的規(guī)定。

我國(guó)《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出：（1）如果適應(yīng)證之間的病理機(jī)制和受體（靶點(diǎn)）相同，比對(duì)試驗(yàn)研究證實(shí)臨床相似的，可以考慮將生物類(lèi)似藥的適應(yīng)證外推至參照藥的其他適應(yīng)證，但需評(píng)估藥物在外推適應(yīng)證中應(yīng)用時(shí)的安全性和免疫原性;（2）若臨床相關(guān)的病理機(jī)制和/或有關(guān)受體（靶點(diǎn)）不同則不可以進(jìn)行外推;（3）適應(yīng)證外推需根據(jù)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)案化考慮，不同合并疾病人群、不同藥物推薦劑量等情況下應(yīng)慎重進(jìn)行適應(yīng)證外推[6]。美國(guó)FDA要求研發(fā)企業(yè)在提出適應(yīng)證外推申請(qǐng)時(shí)需要提供如下材料：（1）生物類(lèi)似藥的所有臨床應(yīng)用數(shù)據(jù);（2）經(jīng)FDA批準(zhǔn)的參照藥的其他適應(yīng)證的安全性和有效性的研究數(shù)據(jù);（3）參照藥的每種適應(yīng)證的作用機(jī)制和相關(guān)靶點(diǎn)的研究數(shù)據(jù);（4）參照藥在其每個(gè)被批準(zhǔn)的適應(yīng)證中應(yīng)用的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、安全性和免疫原性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相關(guān)資料提交之后，F(xiàn)DA會(huì)對(duì)上述所有資料進(jìn)行評(píng)估，以判斷生物類(lèi)似藥和參照藥之間是否存在差異，如果沒(méi)有相關(guān)差異則批準(zhǔn)對(duì)其他未經(jīng)研究的適應(yīng)證進(jìn)行外推，否則不予批準(zhǔn)[10]。歐盟EMA則規(guī)定：（1）企業(yè)需要提供生物類(lèi)似藥的作用機(jī)制研究，其作用機(jī)制和靶點(diǎn)在原有適應(yīng)證和外推的適應(yīng)證中都應(yīng)該相同;（2）如果生物類(lèi)似藥與參照藥的作用機(jī)制不同，則需要提供更多的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以證明生物類(lèi)似藥的有效性和安全性;（3）還需要提交生物類(lèi)似藥與參照藥在關(guān)鍵適應(yīng)證中的臨床療效是否存在潛在差異、同一種藥物在不同臨床應(yīng)用領(lǐng)域中是否存在差異、藥品適應(yīng)證外推的安全性和免疫原性等相關(guān)數(shù)據(jù)[11]。日本PMDA則提出：（1）如果生物類(lèi)似藥的一種適應(yīng)證已被證實(shí)與參照藥相似，并且具有相同的藥理作用和有效性，則可以考慮將該生物類(lèi)似藥外推到參照藥的其他適應(yīng)證;（2）但外推適應(yīng)證僅限于參照藥的適應(yīng)證而不適用于其他藥物的類(lèi)似適應(yīng)證，如果相關(guān)的適應(yīng)證作用機(jī)制不同或作用機(jī)制尚不清楚則不能進(jìn)行外推[12]。

總體來(lái)說(shuō)，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)均對(duì)生物類(lèi)似藥的適應(yīng)證外推持支持態(tài)度，美國(guó)FDA要求生物類(lèi)似藥的生產(chǎn)企業(yè)需要提供充分、足量的臨床數(shù)據(jù)來(lái)保證生物類(lèi)似藥的安全性和有效性，但并沒(méi)有提到靶點(diǎn)不同時(shí)是否可進(jìn)行適應(yīng)證外推。歐洲是率先使用生物類(lèi)似藥的地區(qū)，對(duì)生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推的要求也最為詳盡，除要求企業(yè)需要提供常規(guī)的臨床數(shù)據(jù)外，歐盟EMA還要求企業(yè)提供生物類(lèi)似藥與參照藥在關(guān)鍵適應(yīng)證中的臨床療效是否存在潛在差異、同一種藥物在不同臨床應(yīng)用領(lǐng)域中是否存在差異的相關(guān)證據(jù);除此之外，EMA還提到在生物類(lèi)似藥的機(jī)制/靶點(diǎn)與參照藥不同的情況下也存在適應(yīng)證外推被批準(zhǔn)的可能性。而日本只是提到了生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推的相關(guān)概念，但未提及具體的數(shù)據(jù)要求。我國(guó)對(duì)生物類(lèi)似藥適應(yīng)證外推條件的相關(guān)表述還不夠清晰，因適應(yīng)證的外推需要進(jìn)行非常復(fù)雜的相關(guān)機(jī)制/靶點(diǎn)的研究，并需要謹(jǐn)慎評(píng)估外推后所帶來(lái)的臨床風(fēng)險(xiǎn)和社會(huì)影響，其在我國(guó)的應(yīng)用還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

4 不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于生物類(lèi)似藥可互換性情況的規(guī)定比較

生物類(lèi)似藥的可互換性（Interchangeability）是指用一種藥品替代另一種具有相同臨床效果藥品的可能性，一般是指生物類(lèi)似藥和參照藥或者生物類(lèi)似藥之間的相互轉(zhuǎn)換[11]。生物類(lèi)似藥替代或轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵在于其與參照藥之間適應(yīng)證的相似程度，兩者的適應(yīng)證越相同，兩者越有可能替換。生物類(lèi)似藥的轉(zhuǎn)換問(wèn)題主要在于轉(zhuǎn)換后患者的安全性和臨床療效是否存在差異，因此需要企業(yè)提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明轉(zhuǎn)換后的有效性和安全性。當(dāng)生物類(lèi)似藥的適應(yīng)證與參照藥幾乎完全相同時(shí)，則可以在生物類(lèi)似藥和參照藥之間相互轉(zhuǎn)換，這種情況叫作“替代（Substitution）”，也包括生物類(lèi)似藥之間的相互轉(zhuǎn)換;生物類(lèi)似藥的適應(yīng)證與參照藥部分相同的時(shí)候，則需要在醫(yī)師監(jiān)管下進(jìn)行“轉(zhuǎn)換（Switching）”。生物類(lèi)似藥如果具有可互換性，那么從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)說(shuō)可以降低臨床的治療成本，從而提高患者對(duì)生物類(lèi)似藥的使用意愿和可及性，一定程度上加快了生物類(lèi)似藥的發(fā)展。在歐洲一些國(guó)家進(jìn)行生物類(lèi)似藥的轉(zhuǎn)換需要醫(yī)師開(kāi)具處方，并且需要監(jiān)測(cè)藥物轉(zhuǎn)換所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證用藥可追溯，以保障患者的療效及安全性;而也有一些歐洲國(guó)家（如芬蘭等）規(guī)定，只要有衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員的監(jiān)督并且具有可追溯性的文件記錄就可以進(jìn)行生物類(lèi)似藥和參照藥之間的相互轉(zhuǎn)換，主治醫(yī)師一般是生物類(lèi)似藥轉(zhuǎn)換的發(fā)起者和監(jiān)督者，藥物轉(zhuǎn)換需要患者知情同意并應(yīng)及時(shí)記錄用藥信息[14]。在美國(guó)，藥劑師在州法律允許的條件下可以用具有可互換性的生物類(lèi)似藥替代參照藥。但美國(guó)目前尚無(wú)具有可互換性的生物類(lèi)似藥獲得批準(zhǔn)，一旦有上述藥品被FDA批準(zhǔn)，藥劑師便可以將兩種藥物進(jìn)行替換[15];同時(shí)，美國(guó)FDA規(guī)定藥品可互換性申請(qǐng)應(yīng)包括轉(zhuǎn)換研究或一種或多種適應(yīng)證使用條件下的研究數(shù)據(jù)，以評(píng)估產(chǎn)品替代或轉(zhuǎn)換的安全性和效力下降的風(fēng)險(xiǎn);可互換性所需的數(shù)據(jù)也應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的復(fù)雜性、參考產(chǎn)品的適應(yīng)證和免疫系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的可能性等因素確定[16]。而我國(guó)和日本在生物類(lèi)似藥的可互換性（包括替代和轉(zhuǎn)換）方面尚無(wú)文件明確提及。

5 討論

生物類(lèi)似藥是最近幾年發(fā)展較快的一類(lèi)藥物，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)有關(guān)生物類(lèi)似藥研發(fā)、生產(chǎn)、臨床應(yīng)用的相關(guān)技術(shù)、指南和法規(guī)等都比較完善;而我國(guó)有關(guān)生物類(lèi)似藥的研發(fā)和監(jiān)管工作起步稍微較晚，雖然國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015年出臺(tái)了《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，但還有一些不完備的地方。

5.1 完善比對(duì)原則，保障生物類(lèi)似藥的有效性和安全性

我國(guó)《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》雖為開(kāi)展生物類(lèi)似藥的評(píng)價(jià)與管理提供了基本原則，但與其他發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)相比，我國(guó)對(duì)生物類(lèi)似藥有效性和安全性的要求相對(duì)較為寬松。我國(guó)規(guī)定，如果企業(yè)提供的非臨床研究結(jié)果顯示兩者無(wú)差異或差異很小的，可僅開(kāi)展藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和免疫原性的比對(duì)試驗(yàn)研究，在臨床研究中如果前期非臨床研究結(jié)果證明兩者無(wú)差異或差異很小，且臨床藥理學(xué)比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果也相似時(shí)，則不必開(kāi)展進(jìn)一步的臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)研究;而其他國(guó)家和地區(qū)雖對(duì)藥品申報(bào)注冊(cè)程序進(jìn)行了簡(jiǎn)化，但在保障藥品的有效性和安全性等方面并沒(méi)有降低要求，對(duì)于相關(guān)研究的要求仍非常詳盡。建議我國(guó)可參照發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的相關(guān)規(guī)定，適當(dāng)從嚴(yán)要求，從而保障我國(guó)生物類(lèi)似藥的有效性和安全性，保障患者的健康權(quán)益。

5.2 引入適應(yīng)證外推原則，加強(qiáng)生物類(lèi)似藥的監(jiān)管

生物類(lèi)似藥的研發(fā)過(guò)程如果全面依照比對(duì)原則，會(huì)導(dǎo)致其研發(fā)周期過(guò)長(zhǎng)和成本過(guò)高，既不利于調(diào)動(dòng)企業(yè)研發(fā)的積極性，也不利于提升生物藥品的可及性。因此，不少發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)引入了適應(yīng)證外推原則，在保障生物類(lèi)似藥有效性和安全性的同時(shí)，提高了生物類(lèi)似藥的上市效率，提升了企業(yè)研發(fā)的積極性和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。適應(yīng)證外推不能僅僅依靠一項(xiàng)研究的適應(yīng)證數(shù)據(jù)就可以支持在未研究的適應(yīng)證中進(jìn)行外推，企業(yè)必須提供足夠充分的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持外推，并需要評(píng)估外推后所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)可參照相關(guān)國(guó)家和地區(qū)的有益經(jīng)驗(yàn)，嘗試對(duì)具備條件的生物類(lèi)似藥進(jìn)行適應(yīng)證外推的探索。

5.3 嘗試轉(zhuǎn)換原則，完善生物類(lèi)似藥的可追溯體系

目前，我國(guó)尚未出臺(tái)有關(guān)生物類(lèi)似藥可互換性的相關(guān)規(guī)定。在未來(lái)，生物類(lèi)似藥的數(shù)量和種類(lèi)會(huì)越來(lái)越多，建議我國(guó)可以嘗試推行生物類(lèi)似藥的轉(zhuǎn)換原則，但必須經(jīng)過(guò)醫(yī)師、藥師和患者共同協(xié)商后使用，并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)用藥安全、定期隨訪，降低藥品不良反應(yīng)和用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障患者的用藥安全。因此，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)盡快建立生物類(lèi)似藥的獨(dú)立管理體系，追溯生物類(lèi)似藥的使用記錄，重視生物類(lèi)似藥的不良反應(yīng)，保障用藥的有效性和安全性;同時(shí)，應(yīng)當(dāng)建立起大規(guī)模信息化、計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)，從而保障患者的用藥安全。

6 結(jié)語(yǔ)

生物類(lèi)似藥是最近幾年來(lái)發(fā)展比較快的藥物之一，目前我國(guó)生物類(lèi)似藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用都進(jìn)入了高速發(fā)展的階段。相關(guān)部門(mén)應(yīng)盡快出臺(tái)生物類(lèi)似藥的監(jiān)管措施，醫(yī)師和藥師等醫(yī)藥工作者在使用生物類(lèi)似藥的同時(shí)，需要密切關(guān)注生物類(lèi)似藥的安全性，保證生物類(lèi)似藥的有效性，從而保障患者的用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 趙琳.歐美生物類(lèi)似藥市場(chǎng)及其競(jìng)爭(zhēng)狀況[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2019-11-25（004）.

[ 2 ] FDA. Biosimilars are safe，effective treatment options[EB/OL].（2018-09-06）[2019-08-26]. https：//www.FDA.gov/drugs/therapeutic-biologics-applications-bla/biosimilars.

[ 3 ] CALO-FERN?NDEZ B，MART?NEZ-HURTADO JL. Biosimilars：company strategies to capture value from the biologics market[J]. Pharmaceuticals：Basel，2012，5（12）：1393-1408.

[ 4 ] EMA. Guideline on similar biological medicinal products[EB/OL].（2005-10-30）[2019-09-05]. https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guidelinesimilar-biological-medicinal-products_en.pdf.

[ 5 ] HHS，F(xiàn)DA，CDER，et al. Biosimilarity biosimilars：additional questions and answers regarding implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 guidance for industry[EB/OL].（2015-05）[2019-09-? ? ? ? ? ? ? ? ? 16]. http：//pharma-bio.com/wp-content/uploads/2015/06/FDA_Biosimilars_Q&A.pdf.

[ 6 ] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則：試行[EB/OL].（2015-02-28）[2019-08-12].http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.

[ 7 ] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.首個(gè)國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似藥利妥昔單抗獲批上市[EB/OL].（2019-02-25）[2019-08-12]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/335194.html.

[ 8 ] 陳舒婷.復(fù)星醫(yī)藥拆分子公司上市的動(dòng)因及效果研究[D].廈門(mén)：華僑大學(xué)，2020.

[ 9 ] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《貝伐珠單抗注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的通告[EB/OL].[2020-08-03]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=d6ea44de804de759.

[10] FDA. Biosimilar and interchangeable products.[EB/OL].（2018-09-06）[2019-08-26]. https：//www.fda.gov/drugs/ biosimilars/biosimilar-product-information.

[11] EMA. Biosimilar medicines：overview[EB/OL].（2005-10- 30）[2019-09-05]. https：//www.ema.europa.eu/en/human- regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview.

[12] PMDA. Guideline for the quality，safety，and efficacy ? ? assurance of follow-on biologics [EB/OL].（2009-03-04）? ? ? ? ? [2013-04-19]. https：//www.pmda.go.jp/files/000153851.pdf.

[13] SCHERNTHANER G. Immunogenicity and allergenic potential of animal and human insulins[J]. Diabetes Care，1993，16（S3）：S155-S165.

[14] 里扎·阿德列提別克，蔣蓉，邵蓉.歐盟地區(qū)生物類(lèi)似藥可互換性政策與管理實(shí)踐研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2019，50（11）：1361-1366.

[15] 張彥彥，王曉東，沈夢(mèng)娟，等.各國(guó)生物類(lèi)似藥溝通交流機(jī)制及生物類(lèi)似藥可互換性對(duì)比研究及建議[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（4）：916-920.

[16] 劉培英，黃文慧，田少雷.對(duì)美國(guó)食品和藥物管理局生物類(lèi)似藥可互換性概念和要求的解讀[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2018，37（2）：95-98.

（收稿日期：2020-03-04 修回日期：2020-11-19）

（編輯：孫 冰）