曹瑩 俞森權(quán) 鄭健 高文倉(cāng)

患者女性，67 歲，2014年7月因咳嗽咳痰伴發(fā)熱就診。胸部CT 檢查顯示右肺尖結(jié)節(jié)灶，伴右肺門(mén)、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)肺穿刺病理檢查顯示非小細(xì)胞肺癌（腺癌）。2014年8月起行3個(gè)周期吉西他濱+順鉑（GP）新輔助化療方案，化療后出現(xiàn)Ⅲ度谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)移氨酶升高（上限的8 倍），療效評(píng)估為部分緩解。2014年11月行肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理顯示浸潤(rùn)性腺癌，第2組淋巴結(jié)（1/4）、第4組（3/4）轉(zhuǎn)移，余淋巴結(jié)陰性?；驒z測(cè)為EGFR L858R 突變。2015年1月行局部放療（5 040 cGy/30 F），因考慮既往化療后肝功能損害，放療后改行長(zhǎng)春瑞濱+順鉑（NP）化療方案1個(gè)周期，因出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制停止化療。

2017年4月因反復(fù)頭暈行頭顱磁共振（magnetic reso?nance，MR）檢查顯示，左額葉異常強(qiáng)化灶，胸部CT 檢查無(wú)異常。考慮新發(fā)腦轉(zhuǎn)移，行?？颂婺岚邢蛑委熂百ゑR刀治療，后癥狀緩解。2018年11月再次出現(xiàn)頭暈伴視物模糊，頭顱MR未見(jiàn)進(jìn)展，腰椎穿刺腦脊液檢查出癌細(xì)胞，基因檢測(cè)顯示EG?FR L858R 突變，T790M 突變陰性，確診為腦膜轉(zhuǎn)移。因奧希替尼對(duì)腦/腦膜轉(zhuǎn)移治療的優(yōu)勢(shì)［1］，且對(duì)T790M 陰性者亦有效［2］，11月23日起給予奧希替尼（160 mg，qd），后癥狀消失。

2019年6月患者再次出現(xiàn)頭痛伴頭暈乏力，頭顱MR 及胸部CT 檢查均未見(jiàn)腫瘤進(jìn)展，考慮腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展。7月起改行奧希替尼（80 mg，qd）聯(lián)合貝伐珠單抗（7.5 mg/kg，q3w）靶向治療。8月起患者出現(xiàn)反復(fù)胸悶氣短，N 末端B型尿鈉肽原（NT-proBNP）＞9 000 pg/mL。心臟超聲顯示左室增大，左室收縮及舒張功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）25%?？紤]充血性心力衰竭，首先考慮貝伐珠單抗相關(guān)心臟毒性，也不能排除奧希替尼相關(guān)心臟毒性，建議兩者同時(shí)停用但患方對(duì)停用所有抗腫瘤藥顧慮較大，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)后先停用貝伐珠單抗，繼續(xù)奧希替尼（80 mg，qd）治療，并予以積極抗心衰治療。1周后癥狀緩解不明顯，NT-proBNP為4 727 pg/mL，心內(nèi)科會(huì)診后予左西孟旦強(qiáng)心治療，后癥狀有所緩解。9月復(fù)查L(zhǎng)VEF 為38%，NT-proBNP 為364 pg/mL。后患者仍有輕度胸悶，復(fù)查L(zhǎng)VEF 為35%～38%，再次建議停用奧希替尼，患方仍堅(jiān)持拒絕。10月患者出現(xiàn)肺部感染，迅速發(fā)展為感染性休克，終因治療無(wú)效死亡。

小結(jié)靶向藥物治療使晚期腫瘤患者生存時(shí)間得以延長(zhǎng)，但心臟毒性事件也逐漸進(jìn)入公眾視野。不同靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性事件發(fā)生率不同，同一藥物治療不同腫瘤時(shí)發(fā)生率也不同。此外，心臟毒性事件的臨床表現(xiàn)形式也不一致。充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是一種發(fā)生率相對(duì)較低但危險(xiǎn)性高的心臟毒性事件。本例患者使用貝伐珠單抗所致CHF 診斷明確，但在積極抗心衰治療后仍有輕度胸悶，LVEF 始終為35%～38%，排除既往心臟病、感染、化療藥物等因素，考慮與奧希替尼相關(guān)。相較于2019年2月NTproBNP為97 pg/mL，在未聯(lián)合貝伐珠單抗治療前僅給予奧希替尼單藥期間（2019年7月），NT-proBNP升高至1 643 pg/mL，盡管此時(shí)尚無(wú)心衰癥狀和LVEF 下降，排除其他因素，仍高度考慮為奧希替尼引起的心臟損害，但尚未發(fā)展為心衰，聯(lián)合貝伐珠單抗誘發(fā)或加重了奧希替尼引起的心衰。

奧希替尼的心臟毒性事件主要為QT間期延長(zhǎng)，LVEF下降和CHF則相對(duì)少見(jiàn)。一項(xiàng)Meta分析比較了奧希替尼、第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）抑制劑和含鉑雙藥化療的心臟毒性，結(jié)果顯示奧希替尼組心衰發(fā)生率更高（3.763%vs.1.453%，RR=2.719，P=0.031）［3］。貝伐珠單抗所致CHF的發(fā)生率為2%～4%，但存在明顯的腫瘤間差異［4］，多項(xiàng)研究顯示，貝伐珠單抗并未增加肺癌患者CHF的發(fā)生率［5-7］。因此，提示在肺癌中貝伐珠單抗所致CHF發(fā)生率相對(duì)較低。此外，貝伐珠單抗所致CHF多在停藥后2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，而本例患者LVEF 始終未恢復(fù)正常，再次證明可能同時(shí)存在奧希替尼相關(guān)心臟毒性，貝伐珠單抗的使用加重了其嚴(yán)重程度。

基于厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療模式的成功探索，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的治療模式也廣受關(guān)注。然而，在晚期EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案中，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗方案的3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率最高［8］。因此，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的用藥安全性還需慎重評(píng)估。2019年ASCO上首次報(bào)告了一項(xiàng)旨在評(píng)估該方案有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，其治療總反應(yīng)率為80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.4個(gè)月，而唯一導(dǎo)致患者退出試驗(yàn)的不良反應(yīng)是射血分?jǐn)?shù)降低。上述研究證明奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗方案療效的同時(shí)，也再次暴露出該方案心臟毒性的問(wèn)題。但該聯(lián)合治療模式是否會(huì)引起心臟毒性的疊加，尤其是LVEF下降及CHF，還需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。聯(lián)合治療模式已是大勢(shì)所趨，在患者生存獲益的同時(shí)，用藥安全也需重新評(píng)估，尤其需警惕致命性不良反應(yīng)的協(xié)同作用。