高慶祥 馮飛靈 袁磊 吳越 沈洋 李志臻 姜小清

膽囊癌是惡性程度較高的腹腔腫瘤之一，發(fā)病率為2.5/10 萬(wàn)人，在消化道腫瘤的發(fā)病率居第5位［1］。膽囊癌預(yù)后差，起病隱匿，就診時(shí)往往已經(jīng)是進(jìn)展期，容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的主要途徑有血行轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移［2］，腹膜轉(zhuǎn)移尤為常見(jiàn)，發(fā)生率約10%～20%［3］。無(wú)法根治性切除的患者的中位生存時(shí)間＜6個(gè)月，全身化療、靶向放射治療效果不佳［4-5］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)界認(rèn)為腹膜轉(zhuǎn)移已不完全是癌廣泛轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，而是一種區(qū)域性轉(zhuǎn)移［6］，并探索發(fā)展了一套綜合治療新策略，即腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemtheropy，HIPEC）聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）。CRS 可以切除肉眼可見(jiàn)的病灶，再由HIPEC消滅微轉(zhuǎn)移癌和游離的癌細(xì)胞。該療法已經(jīng)在胃腸道腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)關(guān)于膽囊癌的治療報(bào)道較少。本研究旨在探討HIPEC治療膽囊癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院2015年1月至2018年1月的84例膽囊癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者，均接受了CRS 治療。依照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第八版膽道腫瘤的TNM分期，所有患者均為Ⅲ、Ⅳ期，按治療方法將患者分成兩組：研究組（CRS+HIPEC+系統(tǒng)化療組）31例，對(duì)照組（CRS+系統(tǒng)化療組）53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有腹膜侵犯或轉(zhuǎn)移；2）術(shù)后病理明確診斷為膽囊癌；3）根據(jù)AJCC第八版TNM分期判斷為Ⅲ、Ⅳ期；4）KPS評(píng)分≥70分；5）沒(méi)有接受過(guò)化療或放療；6）所有患者均知情同意；7）無(wú)化療或手術(shù)的禁忌證。

1.2 CRS與HIPEC的治療方法

所有患者入院后根據(jù)自身綜合情況給予手術(shù)治療，均行CRS術(shù)。在全麻下行剖腹探查術(shù)，取右肋緣下切口，開(kāi)腹后從膈面腹膜到盆腔腹膜探查腫瘤侵犯程度及腹膜轉(zhuǎn)移范圍，進(jìn)行腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評(píng)分。凡能完全縮瘤者行根治性切除，不能完全縮瘤者行最大程度CRS，并根據(jù)腹膜表面腫瘤國(guó)際聯(lián)盟（PSGOI）進(jìn)行CCR評(píng)分。CCR-0分：CRS后無(wú)腹膜殘余瘤；CCR-1分：殘余瘤直徑＜2.5 mm；CCR-2分：殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；CCR-3分：殘余瘤＞2.5 cm，或存在無(wú)法切除的病灶。

對(duì)照組：于1個(gè)月內(nèi)，根據(jù)患者的全身情況、血清腫瘤學(xué)等結(jié)果，制定化療方案，以氟尿嘧啶或者奧沙利鉑為主。

研究組：患者均完成CRS 后，關(guān)腹即行封閉式循環(huán)HIPEC。手術(shù)后第2 天開(kāi)始行HIPEC，每隔1 天重復(fù)1次（根據(jù)患者能否耐受，分別行1～5次）。HIPEC術(shù)的方法：將4 根灌注導(dǎo)管置入腹腔，左側(cè)出口管位于肋弓下方4指與鎖骨中線(xiàn)相交處，右側(cè)出口管位于切口下方3 指與鎖骨中線(xiàn)相交處。兩個(gè)出口管分別置入盆腔，兩側(cè)入口管位于臍與髂前上棘連線(xiàn)中外1/3處，兩個(gè)入口管分別放于肝膈面和脾臟前方，內(nèi)交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個(gè)腹腔，不留治療盲區(qū)。用4 L灌注液進(jìn)行循環(huán)灌注，流量200～400 mL/min，加入化療藥物（5-FU和順鉑），加熱灌注液至43℃，熱灌注化療60～90 min。灌注機(jī)試驗(yàn)正常，無(wú)菌條件下連接專(zhuān)用循環(huán)通路與各預(yù)置的關(guān)注管，形成密閉環(huán)路，使加熱的灌注液流入腹腔并持續(xù)循環(huán)。同時(shí)，給予鹽酸哌替啶加鹽酸異丙嗪止痛，灌注速度為400～600 mL/min，每隔1 天重復(fù)1 次，3 次為1個(gè)療程。整個(gè)灌注過(guò)程嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征變化，若患者出現(xiàn)腹部不適，可適當(dāng)調(diào)慢灌注速度。術(shù)后1月內(nèi)，根據(jù)患者的全身情況、血清腫瘤學(xué)等結(jié)果，制定化療方案?；煼桨敢苑蜞奏せ蛘邐W沙利鉑為主。

所有患者化療后給予止吐，預(yù)防惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)，同時(shí)給予保肝、水化、堿化及利尿等對(duì)癥支持治療。

1.3 隨訪(fǎng)

所有患者出院后，均采用門(mén)診、電話(huà)、信函等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。其中，隨訪(fǎng)頻率為每年4次。2018年3月進(jìn)行最后一次隨訪(fǎng)工作，其中最長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間為47個(gè)月，最短隨訪(fǎng)時(shí)間為1個(gè)月，失訪(fǎng)率為0。將患者的病例編號(hào)、年齡、住院時(shí)間、住院天數(shù)、身高、體質(zhì)量、住院KPS 評(píng)分、心血管系統(tǒng)疾病史等基本資料，以及手術(shù)方式、熱灌注的治療次數(shù)、劑量藥物等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 23.0軟件統(tǒng)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素采用單因素ANOVA檢驗(yàn)和Cox 多因素回歸分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究組共31例患者，男10例，女21例；患者年齡范圍為26～75 歲，平均（57.91±5.75）歲；肉眼可見(jiàn)的殘留病灶22例，肉眼未見(jiàn)的殘留病灶9例。對(duì)照組53例患者，男24例，女29例?；颊吣挲g范圍為41～74 歲，平均值等于（59.34±8.68）歲；肉眼可見(jiàn)的殘留病灶35例，肉眼未見(jiàn)的殘留病灶18例。兩組PCI 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CCR評(píng)分、臨床分期、病理分期、病理類(lèi)型均無(wú)顯著差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 膽囊癌患者的主要臨床病理特征 例

研究組的患者中大部分接受3 次熱灌注化療，8例接受膽腸吻合術(shù)，25例患者接受聯(lián)合肝切除，手術(shù)中出血量超過(guò)4 U為12例（表2）。

表2 CRS+HIPEC治療患者的相關(guān)治療參數(shù)

2.1 生存分析比較

應(yīng)用生存分析比較HIPEC療法與常規(guī)化療對(duì)患者總生存時(shí)間的影響。通過(guò)隨訪(fǎng)，我們收集了84例患者的預(yù)后資料，隨訪(fǎng)時(shí)間3～47個(gè)月。對(duì)照組的生存時(shí)間（14.93±2.09）個(gè)月，研究組生存時(shí)間為（21.72±2.96）個(gè)月，相較對(duì)照組，研究組的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組總生存時(shí)間的比較

2.2 影響膽囊癌伴腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后的單因素分析

單因素生存分析顯示影響預(yù)后因素為：腫瘤分化程度（P=0.001）、腫瘤分期（P=0.011）、CC（P=0.008）、HIPEC（P=0.045），見(jiàn)表3。

表3 膽囊癌伴腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后的單因素分析

2.3 膽囊癌伴腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后的多因素分析

進(jìn)行Cox回歸模型多因素分析顯示：HIPEC、CCR評(píng)分、腫瘤分化程度、腫瘤分期為獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表4。

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組與研究組在白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷和腎功能損傷等不良反應(yīng)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表4 膽囊癌伴腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后的多因素分析

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例（%）

2.5 并發(fā)癥

在接受HIPEC 時(shí)，部分患者有體溫升高情況，大量出汗。保持通風(fēng)、物理降溫以及對(duì)癥補(bǔ)液支持療法后，狀況會(huì)有所緩解?；颊吲加袗盒?、嘔吐及腹脹、腹痛癥狀，進(jìn)行一般止痛、止吐及對(duì)癥處理后，多數(shù)會(huì)緩解。本研究中，研究組發(fā)生較嚴(yán)重的并發(fā)癥較少，腎功能不全1例治愈出院，腸瘺1例治愈出院。對(duì)照組肝功能不全1例，亦治愈出院。兩組患者均未出現(xiàn)腸梗阻、腸黏連、腹膜炎及肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

膽囊癌的治療效果差，目前外科手術(shù)切除是唯一可能治愈膽囊癌的治療方法，新輔助療法對(duì)膽囊癌的療效仍不確切。雖然手術(shù)具有一定療效，平均生存率得到改善，但5年生存率仍然較低［3］。據(jù)報(bào)道，約20%會(huì)發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移。一旦形成腹膜轉(zhuǎn)移，尚無(wú)十分有效的外科手段解決［4］，而且由于血-腹膜屏障的存在，對(duì)全身化療不敏感，患者生存期短，生活質(zhì)量差，是威脅患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。腹膜轉(zhuǎn)移主要源于自然因素或手術(shù)創(chuàng)傷因素所導(dǎo)致的癌腫脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂和癌栓破裂出血等形成的腹腔游離癌細(xì)胞（free cancer cell，F(xiàn)CC），F(xiàn)CC 著床腹膜，形成微小癌灶、癌結(jié)節(jié)和廣泛性腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)［7-8］。HIPEC 在預(yù)防與治療胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其并發(fā)的惡性腹水方面，具有獨(dú)特的療效［9］。熱療具有通過(guò)抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)必不可少的核基質(zhì)介導(dǎo)的功能，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞；還可加強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒作用，并提高藥物在組織間的滲透［10］。腹腔直接給藥，細(xì)胞毒性藥物可以增加與FCC 接觸的概率，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少全身靜脈化療引起的不良反應(yīng)。一方面進(jìn)入體循環(huán)，另一方面被吸收進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)入肝，其對(duì)機(jī)體全身不良反應(yīng)較輕。

本研究所選患者為膽囊癌伴有腹膜侵犯或轉(zhuǎn)移的中晚期患者，研究組的生存時(shí)間為（21.72±2.96）個(gè)月，明顯高于對(duì)照組的（14.93±2.09）個(gè)月，提示HIPEC可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，這與多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果相近［11-12］。經(jīng)過(guò)HIPEC+CRS治療后，PCI評(píng)分的高低對(duì)患者的預(yù)后影響較小，這與以往腹膜假黏液瘤和結(jié)直腸癌的結(jié)果不一致［13-14］，考慮可能與本研究的樣本量偏低，并且膽囊癌的腹膜轉(zhuǎn)移侵犯范圍較小相關(guān)，需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步的驗(yàn)證。然而，CCR 評(píng)分是影響患者的主要預(yù)后因素，0～1分的患者較2～3分的預(yù)后好。由此提示，膽囊癌患者雖有腹膜轉(zhuǎn)移，但盡可能做到CCR-0分或CCR-1分，可以改善這部分患者的預(yù)后。

從不良反應(yīng)來(lái)看，研究組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者在術(shù)后1個(gè)月均接受了全身系統(tǒng)化療，提示HIPEC 并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。HIPEC的并發(fā)癥發(fā)生率不高，1例腎功能不全的患者經(jīng)積極治療后，腎功能逐步改善出院。但有1例患者為膽囊癌結(jié)腸壁表面種植瘤，經(jīng)過(guò)HIPEC治療后，患者出現(xiàn)了腸瘺，發(fā)生率（3.23%）與常規(guī)膽囊癌手術(shù)的腸瘺發(fā)生率相當(dāng)，屬于可接受范圍。在手術(shù)后對(duì)腸壁表面的破損、吻合口處進(jìn)行更仔細(xì)的排查修補(bǔ)，可防止再次出現(xiàn)腸瘺。本研究中，有8例患者接受了膽腸吻合術(shù)，研究組無(wú)術(shù)后膽腸吻合口瘺，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似［15］。因此本研究認(rèn)為，HIPEC對(duì)膽腸吻合口瘺發(fā)生無(wú)明顯影響。這部分患者中，有25例接受了部分肝切除術(shù)。研究組的肝功能與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，說(shuō)明部分肝切除術(shù)后行HIPEC 治療是安全的。有研究報(bào)道，肝切除術(shù)后聯(lián)合HIPEC 并未增加術(shù)后肝功能衰竭的幾率，因此是安全有效的［16］。總體而言，HIPEC不良反應(yīng)較少，并發(fā)癥發(fā)生率低，是安全可靠的。本研究不足在于，僅為單中心回顧性分析，樣本量有限，需多中心臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，HIPEC+CRS 治療策略能為膽囊癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移或侵犯的患者帶來(lái)明顯的臨床療效，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，不良反應(yīng)較小，對(duì)膽腸吻合口影響小，因此是安全的，值得推廣應(yīng)用。