詹宏杰 梁寒 劉洪敏 王學(xué)軍 丁學(xué)偉 王曉娜 王寶貴

近年來，腹腔熱灌注化療（HIPEC）在胃腸癌術(shù)后的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。相關(guān)研究表明HIPEC可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，延長患者的生存期［1-3］。為探討HIPEC對局部進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響，我們回顧性分析了2009年1月至2014年1月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行HIPEC 的80例Ⅲb 期胃癌患者（研究組）與同期單純手術(shù)90例Ⅲb期胃癌患者（對照組），比較不同病理類型及Borrmann分型的胃癌患者術(shù)后生存情況，并對兩組手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行對比，以了解HIPEC對局部進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡70歲以下；2）無心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙；3）術(shù)后病理證實(shí)為胃癌Ⅲb期；4）患者或家屬填寫知情同意書。

1.1.2 病例資料 參照第八版胃癌分期，回顧性收集2009年1月～2014年1月在本院行HIPEC和單純手術(shù)的Ⅲb期胃癌患者。研究組80例：印戒細(xì)胞癌24例，非印戒細(xì)胞癌56例；根據(jù)Borrmann分型：BorrmannⅠ型12例，BorrmannⅡ型28例，BorrmannⅢ型23例，BorrmannⅣ型17例。對照組90例：印戒細(xì)胞癌26例，非印戒細(xì)胞癌64例；BorrmannⅠ型15例，BorrmannⅡ型30例，BorrmannⅢ型26例，BorrmannⅣ型19例。

1.1.3 治療及檢測設(shè)備 體腔熱灌注治療系統(tǒng)BRTRG-I型（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司）控溫精度為≤±0.1℃。溫度控制范圍為40～45℃，流速為200～600 mL/min。

1.2 方法

兩組患者均由固定手術(shù)組醫(yī)師行標(biāo)準(zhǔn)胃癌D2根治術(shù)。研究組放置熱灌注管后常規(guī)關(guān)腹，開始行HIPEC。HIPEC 方案為：完成D2 術(shù)后即刻開始第一次HIPEC：溫度43℃，時長60 min，藥物選用紫杉醇（paclitaxel），劑量為75 mg/m2；第一次HIPEC結(jié)束24 h之后完成第二次HIPEC：溫度43℃，時長60 min，藥物選用paclitaxel，劑量為100 mg/m2。使用paclitaxel 進(jìn)行HIPEC 之前30 min，NS 10 mL+地塞米松10 MG靜脈推注，苯海拉明20 MG肌肉注射，NS 100 mL+甲氰咪呱0.3 g 靜脈滴注。腹腔化療液為0.9%生理鹽水4～6 L/次，腹腔內(nèi)灌注量為1.5～2 L，速度為600 mL/min，進(jìn)、出水溫度分別控制在44℃和41℃左右，灌注時間為60 min。灌注結(jié)束后，排出灌注液，保留約1 L，拔除插管［4］。術(shù)后4周，兩組患者均開始施以SOX方案化療（具體：體表面積＞1.5 m2時：奧沙利鉑130 mg/m2，替吉奧60 MGd1～14，休息7 天后重復(fù)；體表面積＜1.5 m2，奧沙利鉑130 mg/m2，替吉奧50 MGd1～14，休息7天后重復(fù)），共計8個療程。

術(shù)后并發(fā)癥一般是指術(shù)后30 天內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥。本研究中觀察的并發(fā)癥主要包括吻合口瘺、切口感染、腹腔感染、腸梗阻和肺部感染。

術(shù)后2年之內(nèi)，每3個月隨訪復(fù)查一次，術(shù)后2～5年，每半年隨訪復(fù)查一次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計分析使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行分析，計量資料采用t檢驗(yàn)；生存率采用Kaplan-Meier曲線，生存率差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較

研究組和對照組在性別構(gòu)成、年齡、病理分型病和Borrmann分型病方面均無顯著性差異（表1，P＞0.05），兩組具有可比性。

表1 兩組患者基本信息比較

2.2 HIPEC對胃癌患者的預(yù)后影響

采用天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院LinkDoc 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行隨訪，研究組80例患者，術(shù)后5年內(nèi)死亡51例，5年生存率為36.25%；對照組90例患者，術(shù)后5年內(nèi)死亡64例，5年生存率為28.89%。研究組的中位生存期為54個月（95%CI：45.88～62.12個月），對照組的中位生存期為38個月（95%CI：30.86～45.14個月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1A）。

2.2.1 HIPEC對不同病理類型胃癌患者的預(yù)后影響 印戒細(xì)胞癌患者共50例，研究組24例，術(shù)后5年內(nèi)死亡18例，5年生存率為25.00%，對照組26例，術(shù)后5年內(nèi)死亡22例，5年生存率為15.38%。研究組患者的中位生存期為46個月（95%CI：36.967～55.033個月），對照組為28個月（95%CI：21.72～34.28個月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1B）。

非印戒細(xì)胞癌患者共120例，研究組56例，術(shù)后5年內(nèi)死亡33例，5年生存率為41.07%，對照組64例，術(shù)后5年內(nèi)死亡42例，5年生存率為34.38%。研究組患者的中位生存期為55個月（95%CI：46.25～63.75個月），對照組為49個月（95%CI：36.89～61.11個月），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖1C）。

2.2.2 HIPEC對不同Borrmann分型胃癌患者的預(yù)后影響 BorrmannⅠ型患者共27例，研究組12例，術(shù)后5年內(nèi)死亡7例，5年生存率為41.67%，對照組15例，術(shù)后5年內(nèi)死亡9例，5年生存率為40%。研究組患者的中位生存期為54個月（95%CI：33.63～74.37個月），對照組為58個月（95%CI：34.50～81.50個月），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖1D）。

BorrmannⅡ型患者共58例，研究組28例，術(shù)后5年內(nèi)死亡18例，5年生存率為35.71%，對照組30例，術(shù)后5年內(nèi)死亡20例，5年生存率為33.33%。研究組患者的中位生存期為56個月（95%CI：45.182～66.818個月），對照組為47個月（95%CI：31～63個月），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，圖1E）。

BorrmannⅢ型患者共49例，研究組23例，術(shù)后5年內(nèi)死亡14例，5年生存率為39.13%，對照組26例，術(shù)后5年內(nèi)死亡19例，5年生存率為26.92%。研究組患者的中位生存期為53個月（95%CI：39.97～66.03個月），對照組為27個月（95%CI：20.04～33.96個月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1F）。

BorrmannⅣ型患者共36例，研究組17例，術(shù)后5年內(nèi)死亡12例，5年生存率為29.41%，對照組19例，術(shù)后5年內(nèi)死亡16例，5年生存率為15.79%。研究組患者的中位生存期為47個月（95%CI：34.62～59.38個月），對照組為25個月（95%CI：15.89～34.11個月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1G）。

2.3 并發(fā)癥比較

經(jīng)術(shù)后觀察，研究組吻合口瘺、切口感染、腹腔感染、腸梗阻和肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生率與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2，P＞0.05）。

圖1 研究組和對照組生存曲線比較

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況 例

3 討論

胃癌起源于胃黏膜上皮，已成為全球第5位常見癌癥，位列癌癥相關(guān)死亡原因的第3 位［5］。雖然，近年來世界各地的胃癌發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但在我國胃癌仍然是嚴(yán)重威脅人群健康的疾病之一。外科手術(shù)是胃癌常用的治療方法，但是腹膜轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)預(yù)后和復(fù)發(fā)的主要原因之一，成為影響胃癌治療效果的關(guān)鍵問題［6］。HIPEC 是通過熱灌注治療系統(tǒng)將含有化療藥物的灌注液灌注到腹腔，精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔，維持一定的時間，延長藥物與腫瘤接觸的時間，從而達(dá)到對腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移的治療作用。以往研究表明HIPEC可降低Ⅲb 期胃癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)率和延長生存期［7-8］。因此本研究選?、骲期胃癌患者，進(jìn)一步研究腹腔熱灌注化療對不同病理類型和Borrmann分型的Ⅲb 期胃癌患者的預(yù)后的影響。

胃印戒細(xì)胞癌起源于黏膜固有層中腺體頸部未分化干細(xì)胞，為癌細(xì)胞含有大量黏液的特殊胃癌類型，細(xì)胞核被擠向細(xì)胞的一側(cè)［9］。胃印戒細(xì)胞癌具有侵襲力強(qiáng)、病程進(jìn)展快、惡性程度高等特點(diǎn)，是高度惡性腫瘤之一。本研究發(fā)現(xiàn)相對于對照組，HIPEC可顯著提高研究組印戒細(xì)胞癌患者的5年生存率，延長生存期。說明HIPEC可在一定程度上控制印戒細(xì)胞癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，但是由于觀察例數(shù)較少，后續(xù)有待增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步分析。

胃癌的Borrmann分型是目前國內(nèi)外普遍采用的進(jìn)展期胃癌分型方法。BorrmannⅠ型也被稱為節(jié)點(diǎn)或息肉型，生長較緩慢，轉(zhuǎn)移發(fā)生也較晚，BorrmannⅡ型也被稱為局限潰瘍型，癌腫界限較清楚、局限，向周圍浸潤不明顯，BorrmannⅢ型也被稱為浸潤潰瘍型，潰瘍邊緣和底部向深層及周圍浸潤性生長，腫瘤界限不清。組織學(xué)類型多為低分化腺癌和印戒細(xì)胞癌，BorrmannⅣ型也被稱為彌漫浸潤型，腫瘤向胃壁各層彌漫性浸潤生長。本研究通過分析HIPEC對胃癌Borrmann分型的治療效果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，HIPEC對BorrmannⅠ型和BorrmannⅡ型患者的生存期無顯著影響，但卻可顯著延長BorrmannⅢ型和Bor?rmannⅣ型患者的生存期。

為進(jìn)一步深入探討HIPEC 的臨床效果，由崔書中教授領(lǐng)銜的廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭，聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院等近20 家全國知名大型三甲醫(yī)院，開展了“D2根治術(shù)聯(lián)合HIPEC治療進(jìn)展期胃癌的前瞻性多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究（HIPEC-01，ClinicalTrials.gov ID：NCT02356276）”。HIPEC-01 研究于2015年6月19日取得天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理批件，開始入組，并于2019年3月21日完成入組，全國共入組648例，其中天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院入組139例，目前入組病例在隨訪階段。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合HIPEC 有利于提高印戒細(xì)胞癌、BorrmannⅢ型及BorrmannⅣ型進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)后5年生存率，延長生存期。由于本研究為單中心小樣本回顧性研究，數(shù)據(jù)尚缺乏說服力，讓我們共同期待HIPEC-01的研究結(jié)果。