姬忠賀 劉剛 安松林 張彥斌 李兵 于洋 李鑫寶 閆國軍 李雁
胃癌腹膜轉(zhuǎn)移(gastric cancer with peritoneal me?tastasis,GCPM)是進展期胃癌臨床診治面臨的最大挑戰(zhàn)[1]。長期以來,GCPM 被認為是疾病的終末期表現(xiàn),生存期不足6個月,不主張積極治療[2]。
基于腹膜轉(zhuǎn)移為腹盆腔區(qū)域轉(zhuǎn)移,而非廣泛遠處轉(zhuǎn)移這一理論認識,發(fā)展了以腫瘤細胞減滅術(shù)(cy?toreductive surgery,CRS)加腹腔熱灌注化療(hyper?thermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)為核心的綜合診療策略,推動了腹膜腫瘤學科的建立和發(fā)展[3-5]。由于胃癌腫瘤生物學特殊性,CRS+HIPEC對GCPM 的療效尚不明確。部分研究表明,完全CRS(complete CRS,CCRS)可延長GCPM 生存期,但不完全CRS(incomplete CRS,ICRS)療效有限[6]。然而,目前尚無準確預測腫瘤細胞減滅程度(completeness of cytoreduction,CC)的方法。
本文旨在分析CRS+HIPEC治療GCPM的臨床數(shù)據(jù)庫,構(gòu)建CC 預測模型,為CRS+HIPEC 治療GCPM提供病例篩選方法。
研究對象為2005年3月~2019年3月,于北京世紀壇醫(yī)院接受CRS+HIPEC治療的GCPM患者。納入患者腹膜為唯一轉(zhuǎn)移部位,不合并其他臟器及遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。方案與前期發(fā)表研究中報道的一致[7]。數(shù)據(jù)采集主要包括基本臨床病理特征、CRS+HIPEC手術(shù)相關(guān)信息、術(shù)后輔助治療、安全性、生存相關(guān)隨訪信息。研究終點為總生存期(overall survival,OS),定義為CRS+HIPEC日起至GCPM相關(guān)死亡或隨訪截止時間。
隨訪記錄主要包括生存狀態(tài)、死亡時間,末次統(tǒng)一電話隨訪日期為2019年12月31日,隨訪率為100%,無患者失訪。
腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index,PCI)和CC評分:根據(jù)Sugarbaker 標準[8],PCI 用于評價腹膜轉(zhuǎn)移程度,將腹部分成13個區(qū),按腹部九分法分為9個區(qū)和空腸上段、空腸下段、回腸上段和回腸下段4個區(qū)。對每個區(qū)域的腫瘤負荷進行評分:0分為無可見癌組織,1分為癌組織直徑≤0.5 cm,2分為癌直徑0.5~5.0 cm,3分為癌組織直徑>5 cm或融合,總分39分(圖1A)。CC 評分用于評價CRS 程度,CC0分為細胞減滅術(shù)后未見腫瘤組織;CC1分為殘余瘤直徑<2.5 mm;CC2分為殘余瘤直徑2.5 mm~2.5 cm;CC3分為表示殘余腫瘤直徑>2.5 cm,或殘留無法切除或姑息切除病灶(圖1B)。
圖1 腹膜轉(zhuǎn)移程度與腫瘤細胞減滅程度示意圖
腹膜轉(zhuǎn)移時相:包含同時性腹膜轉(zhuǎn)移和異時性腹膜轉(zhuǎn)移。同時性腹膜轉(zhuǎn)移指初診胃癌時已發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移或手術(shù)探查時發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移,包括腹水脫落細胞學檢測到癌細胞或術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜種植灶;異時性腹膜轉(zhuǎn)移指胃癌患者接受以根治性手術(shù)為主的綜合治療后,隨訪時發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。
嚴重不良事件(serious adverse event,SAE):依照國際腹膜癌聯(lián)盟(peritoneal surface oncology group in?ternational,PSOGI)不良事件分級標準[9],共包含9 大分類,48個不良事件,每個不良事件分為Ⅰ~Ⅴ級,Ⅰ級不良事件指診斷成立但無需干預;Ⅱ級不良事件需要藥物治療;Ⅲ級不良事件具有潛在風險但可通過保守治療治愈;Ⅳ級不良事件需要進入手術(shù)室或外科重癥監(jiān)護室進行干預治療;Ⅴ級不良事件最終導致患者死亡。Ⅲ~Ⅴ級不良事件定義為SAE。
術(shù)前腫瘤標志物(tumor marker,TM):僅包括術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)。CEA<5 ng/mL、CA19-9<37 U/mL 且CA125<37 U/mL 定義為TM正常,否則為TM異常。
采用Microsoft Excel 2013、SPSS 20.0、R 3.5.1(http:www.r-project.org/)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以實測數(shù)據(jù)表示,分析平均值與標準差或中位值與范圍,假設檢驗采用t檢驗或非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)表示,分析中位數(shù)和組距,假設檢驗采用χ2檢驗、Fisher確切概率法;生存分析采用Kaplan-Meier生存函數(shù)和Logrank檢驗。預測模型構(gòu)建采用多因素邏輯回歸分析,計算回歸系數(shù)(β)、相對危險度(odd ratio,OR)、95%可信區(qū)間(confidential interval,CI)和P值。根據(jù)多因素邏輯回歸分析結(jié)果,使用“rms”R包繪制列線圖。采用1 000次自抽樣行內(nèi)部驗證,以ROC曲線下面積(area under curve,AUC)和校正曲線評價列線圖效能。根據(jù)列線圖預測結(jié)果,設定預測概率為50%,構(gòu)建病例篩選策略,繪制流程圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
125例GCPM患者共接受CRS+HIPEC治療131例次。根據(jù)CC評分結(jié)果,CC0者52例(41.6%)、CC1者22例(17.6%)、CC2者19例(15.2%)、CC3者32例(25.6%)。CC0、CC1、CC2、CC3中位OS分別為30.0(95%CI:16.8~43.3)個月、8.5(95%CI:6.7~10.2)個月、5.6(95%CI:3.0~8.2)個月、6.5(95%CI:5.2~7.7)個月。CC0中位OS優(yōu)于其余3組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001);CC1、CC2和CC3之間,中位OS差異無統(tǒng)計學意義(CC1vs.CC2,P=0.509;CC1vs.CC3,P=0.163;CC2vs.CC3,P=0.754)(圖2A)。因此,CC0組定義為CCRS,中位OS為30.0(95%CI:16.8~43.3)個月,CC1-3組定義為ICRS,中位OS為7.3(95%CI:5.7~8.8)個月(P<0.001)(圖2B)。
圖2 腫瘤細胞減滅程度亞組生存分析
按上述分組標準,CCRS組52例(41.6%),ICRS組73例(58.4%),臨床病理特征比較見表1。
以ICRS為因變量,將年齡、性別、KPS評分、原發(fā)瘤部位、分化程度、術(shù)前TM、腹膜癌時相、新輔助化療、PCI 納入多因素邏輯回歸模型,模型優(yōu)化后結(jié)果顯示:腹膜癌時相、術(shù)前TM 和PCI 為預測ICRS 的獨立危險因素(表2)。以3個獨立危險因素構(gòu)建ICRS預測列線圖(圖3A),各危險因素賦分值為:同時性GCPM 為0分,異時性為17分;術(shù)前TM 正常為0分,異常為12分;PCI 得分為2.6×(PCI-1)??偟梅执笥?1分時,ICRS 預測概率大于50%。該列線圖AUC 為0.985,內(nèi)部驗證校正AUC 為0.952,校正曲線顯示預測值與實際觀測值一致性較好(圖3B),提示該列線圖預測準確度較高。
表1 CCRS與ICRS組基本臨床病理特征比較
表1 CCRS與ICRS組基本臨床病理特征比較(續(xù)表1)
表2 ICRS風險的邏輯回歸分析
圖3 列線圖及校準曲線
根據(jù)列線圖結(jié)果,GCPM可分為4個亞組:同時性且術(shù)前TM正常組(Syn-nTM),同時性且術(shù)前TM異常組(Syn-abnTM),異時性且術(shù)前TM正常組(Meta-nTM),異時性且術(shù)前TM異常組(Meta-abnTM)。設定ICRS風險小于50%,即CCRS可能性≥50%,則4個亞組PCI界值點分別為:≤16、≤12、≤10、≤5(圖4)。
圖4 PCI為核心的GCPM篩選策略
本研究分析125例CRS+HIPEC 治療GCPM 的臨床資料,發(fā)現(xiàn)CCRS+HIPEC可顯著延長GCPM患者生存期,而ICRS+HIPEC 無法為GCPM 患者帶來生存獲益?;谶@一認識,本研究首次采用列線圖方法,構(gòu)建了CCRS 預測模型,并提出了以PCI 為核心的病例篩選策略,即Syn-nTM組,PCI≤16;Syn-abnTM組,PCI≤12;Meta-nTM組,PCI≤10;Meta-abnTM組,PCI≤5 時,CCRS 可能性大于50%,推薦接受CRS+HIPEC治療。
CC 是CRS+HIPEC 治療GCPM 預后獨立風險因素。研究表明,僅CCRS+HIPEC能為GCPM患者帶來顯著生存獲益[6,10]。Yang等[11]報道了CRS+HIPEC 治療GCPM唯一的前瞻性隨機對照研究,其中CC0-1組中位OS為12.0個月,CC2-3組中位OS為8.2個月,差異有統(tǒng)計學意義。Glehen 等[12]報道了CC0-1組中位OS 為21.3個月,顯著優(yōu)于CC-2組的6.6個月。上述研究中,CC0-1 均被多因素分析認定為影響CRS+HIPEC 治療GCPM 預后的獨立預測因子[11-12]。然而,兩項研究均將CC0和CC1合并統(tǒng)計,并未比較CC0與CC1 之間的生存差異。根據(jù)Sugarbaker 標準,殘余腫瘤直徑<2.5 mm 定義為CC1,理論上接近HIPEC 的最大滲透距離[8]。本課題組前期研究結(jié)果表明,HIPEC對腹腔游離癌細胞的有效清除率約80%,即在20%的腹膜癌患者中,HIPEC 無法有效清除腹腔腫瘤細胞[13]。因此,理論上在評估CRS+HIPEC療效時,CC0和CC1 應分別分析。在本研究中,CC0組中位OS 為30.0個月,而CC1組中位OS 為8.5個月,差異有統(tǒng)計學意義;而CC1、CC2、CC3組間中位OS 無顯著性差異。本研究結(jié)果與2010年法國多中心回顧性研究結(jié)果相似,后者分析了159例CRS+HIPEC 治療GCPM的臨床結(jié)果,CC0組中位OS為15個月,CC1組為6個月,CC2-3組為4個月[14]。Yonemura 等[10]報道了CRS+HIPEC 治療419例GCPM 的長期隨訪結(jié)果,CC1組中位OS為12.0個月,所有患者6年內(nèi)全部死亡,而CC0組中位OS 為20.5個月,5年生存率為14.3%,10年生存率為8.3%。因此,CC1 與CC2、CC3組中位OS無顯著性差異,且與單純化療預后相似,不建議接受CRS+HIPEC治療。與此相反,CC0可能性大的GCPM患者,應積極接受CRS+HIPEC治療。
目前,尚無篩選GCPM 接受CRS+HIPEC 治療的可行方法。列線圖是一種廣泛應用于惡性腫瘤預后預測的量化統(tǒng)計工具,它根據(jù)Cox 回歸、Logistic 回歸結(jié)果,對各獨立預后因子定量賦值,通過計算各預測因子的總得分與終點事件發(fā)生概率之間的函數(shù)關(guān)系,預測患者終點事件發(fā)生的概率,結(jié)果直觀、易懂,說服力強,操作簡單,臨床應用方便,可有效提高患者依從性[15]。本研究以CC 為結(jié)局變量,利用邏輯回歸分析結(jié)果,首次構(gòu)建了以腹膜癌時相、術(shù)前TM 和PCI預測ICRS風險的列線圖。內(nèi)部驗證顯示,該列線圖準確度、異質(zhì)性良好。根據(jù)列線圖依據(jù)腹膜癌時相和術(shù)前TM指標,可將GCPM分為4個亞組,因此,根據(jù)腹膜癌時相和術(shù)前TM,可將GCPM分為4個亞組,并以PCI預測其CCRS+HIPEC概率。
PCI 預測腹膜癌預后的最佳界點值仍有爭議。Coccolini 等[16]在一項納入748例腹膜癌患者的薈萃分析中提出,PCI為12是腹膜癌患者預后好壞的最佳界點值。Yonemura 等[10]總結(jié)出,新輔助系統(tǒng)/腹腔化療前后PCI分別≤13 和11,且小腸PCI<2 的患者應行最大限度的切除,以實現(xiàn)CCRS。本研究中,從臨床實踐出發(fā),將CCRS預測概率設定為>50%,提出SynnTM組,PCI≤16;Syn-abnTM組,PCI≤12;Meta-nTM組,PCI≤10;Meta-abnTM組,PCI≤5,為推薦GCPM 接受CRS+HIPEC治療的納入條件。其更大的臨床意義在于不滿足上述標準的GCPM 患者應排除CRS+HIPEC治療,以避免不必要的過度手術(shù)治療。
本研究的不足之處在于,納入病例數(shù)偏少,且基于單中心數(shù)據(jù)庫,可能存在選擇偏倚。除此之外,本研究僅采用內(nèi)部驗證法,而無獨立隊列的外部驗證,因此本研究結(jié)論的普遍性仍需進一步證實。
綜上,本研究發(fā)現(xiàn)CCRS+HIPEC 可顯著延長GCPM 患者生存期,而ICRS+HIPEC 無法為GCPM 患者帶來生存獲益,并首次提出了以PCI為核心的臨床病例篩選策略。