儲召松 沈宗霖 程宇琪許秀峰

認知功能損害是抑郁障礙重要的臨床表現(xiàn)之一，有超過90%的抑郁癥患者在抑郁發(fā)作期間存在認知功能障礙癥狀。抑郁癥患者認知功能障礙主要表現(xiàn)在記憶力、注意力、執(zhí)行功能和處理速度方面的損害。既往研究表明，認知功能損害可發(fā)生在抑郁癥起病前、發(fā)作期以及緩解期中的任意時期[1-3]。抑郁癥認知功能障礙不僅損害患者的社會功能，而且與老年癡呆關(guān)系密切[4]。近年來MRI技術(shù)及其分析方法發(fā)展迅速，在抑郁癥的病因機制、診斷和治療等方面研究中逐漸顯示出其潛在價值。為探究抑郁癥認知功能損害的神經(jīng)影像學機制，本文圍繞抑郁癥認知功能損害的MRI研究進展進行綜述。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural MRI，sMRI）

1.1 腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)既往大量sMRI研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥（late-life depression，LLD）認知功能損害與額葉-邊緣系統(tǒng)灰質(zhì)體積減少有關(guān)，尤其是前額葉、眶額葉、顳葉、頂葉、扣帶回以及海馬等腦區(qū)灰質(zhì)體積減小，與執(zhí)行和記憶功能損害關(guān)系密切[5-10]?；趫D論的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，LLD患者的全局網(wǎng)絡(luò)屬性（如全局效率、局部效率、聚類系數(shù)等）與健康對照存在顯著差異，而且Stroop色詞測試得分與包括前扣帶回、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和前額葉上皮質(zhì)在內(nèi)的子網(wǎng)絡(luò)顯著相關(guān)[11]。該研究表明LLD注意力控制和執(zhí)行功能障礙與上述腦區(qū)子網(wǎng)絡(luò)異常改變有關(guān)。因此，LLD認知功能損害并不是由單獨腦區(qū)灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常所致，而是多個腦區(qū)所構(gòu)成的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)異常所致。DONIX等[12]針對年輕抑郁癥患者的sMRI研究也發(fā)現(xiàn)，主觀記憶損害與海馬外側(cè)皮質(zhì)變薄相關(guān)，表明海馬灰質(zhì)體積減小也可能是年輕抑郁癥患者記憶功能損害的神經(jīng)影像學基礎(chǔ)。

1.2 腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)白質(zhì)高信號 （white matter hyperintensity，WMH）是LLD常見的腦影像學改變。對于LLD而言，WMH與全局認知、情節(jié)和工作記憶、執(zhí)行功能、處理速度等多個認知領(lǐng)域功能下降密切相關(guān)[13-14]。RESPINO等[15]針對LLD患者的研究顯示，WMH會使額葉、丘腦及蒼白球等結(jié)構(gòu)連通性異常改變，進而導(dǎo)致患者處理速度減慢和注意力轉(zhuǎn)移減弱。上述研究提示W(wǎng)MH可能是LLD患者認知功能損害的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。但由于WMH與患者年齡、腦血管改變、皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)等因素關(guān)系密切[16]，未來還需要進一步探究WMH與認知功能損害的具體機制。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是顯示白質(zhì)神經(jīng)纖維束軌跡的成像技術(shù)。CHARLTON等[17]研究利用DTI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的執(zhí)行功能與左鉤束神經(jīng)纖維完整性相關(guān)。但RIZK等[18]研究并未發(fā)現(xiàn)任何腦區(qū)白質(zhì)束完整性與執(zhí)行功能損害相關(guān)。上述兩項研究結(jié)論并不一致，可能與受試者年齡和執(zhí)行功能評估方法不同有關(guān)。基于DTI的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究[19]發(fā)現(xiàn)，伴有記憶缺陷LLD組的全局網(wǎng)絡(luò)屬性（如最短路徑長度、連接強度、全局效率等）顯著降低，局部平均連接強度下降。WANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)性抑郁癥（late-onset depression，LOD）緩解期患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)顯示出異常的小世界屬性（即路徑長度增加和網(wǎng)絡(luò)效率降低），而該異常改變也與患者認知功能缺陷相關(guān)。上述研究提示腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性異常改變在LLD患者認知功能損害機制中具有重要作用。

2 功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）

2.1 血氧水平依賴的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD fMRI）多項研究表明，海馬功能連接（hippocampal functional connectivity，HFC）異常與抑郁癥患者認知功能損害密切相關(guān)[21-23]。YIN等[24]發(fā)現(xiàn)，海馬與眶額葉皮質(zhì)、中央后回、小腦及顳葉皮質(zhì)功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）改變與認知能力下降顯著相關(guān)，表明抑郁癥認知功能損害與邊緣網(wǎng)絡(luò)功能異常有關(guān)。負性認知偏見是抑郁癥常見的臨床特征。TOKI等[25]采用情緒詞匯編碼范式，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在編碼積極詞匯時左側(cè)海馬區(qū)激活減弱，而在編碼消極或中性詞匯時右側(cè)海馬區(qū)激活增加。還有研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核-海馬連通性與負性圖像注意偏向呈正相關(guān)[26]。這些研究雖然采用的實驗范式不同，但都表明海馬功能異?？赡苁且钟舭Y負性認知偏見的產(chǎn)生機制之一。

越來越多證據(jù)表明，抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)不僅由單獨腦區(qū)異常改變引起，更多是由于不同腦區(qū)所構(gòu)成的腦網(wǎng)絡(luò)異常改變所致[27-28]。與抑郁癥認知功能關(guān)系最密切的是認知控制網(wǎng)絡(luò) （cognitive control network，CCN），該網(wǎng)絡(luò)由背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、背側(cè)前扣帶回、后頂葉皮質(zhì)和額葉眼動區(qū)域等構(gòu)成。一項針對12～18歲抑郁癥患者的研究表明，扣帶回中部和緣上回與CCN間FC減弱和執(zhí)行功能障礙相關(guān)[29]。LIU等[30]針對18～55歲抑郁癥患者的研究則發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)FC和執(zhí)行功能障礙相關(guān)。上述研究提示不同年齡抑郁癥患者執(zhí)行功能障礙的神經(jīng)影像學機制可能存在差異。STANGE等[31]研究發(fā)現(xiàn)，緩解期抑郁癥患者CCN內(nèi)在連通性較健康對照降低，而這與患者的反芻思維和負性認知偏見關(guān)系密切。KELLER等[32]關(guān)于抑郁癥注意障礙的研究發(fā)現(xiàn)，選擇性注意障礙與額-頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在連通性降低相關(guān)。JIAO等[33]發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未服藥抑郁癥與緩解期抑郁癥患者雙側(cè)島葉、右側(cè)前扣帶回皮層和右頂下小葉的FC與漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton rating scale for depression，HAMD）認知障礙因子分呈正相關(guān)。上述研究表明，抑郁癥患者不同維度認知功能損害相關(guān)的CCN節(jié)點不同，這為進一步理解抑郁癥認知功能障礙的發(fā)病機制提供了神經(jīng)影像學依據(jù)。

2.2 磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）張惠實等[34]在LLD患者認知功能MRS研究中發(fā)現(xiàn)，患者的視空間、執(zhí)行功能、語言、延遲記憶和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）總分與雙側(cè)額葉 N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值呈正相關(guān)，延遲記憶與雙側(cè)海馬NAA/Cr呈正相關(guān)。據(jù)此推測LLD認知功能受損與雙側(cè)額葉和雙側(cè)海馬NAA/Cr下降有關(guān)。同時，有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者普遍存在NAA/Cr比值下降[35]，提示LLD與阿爾茨海默病認知功能損害可能具有類似的神經(jīng)生化機制。

2.3 灌注加權(quán)成像 （perfusion weighted imaging，PWI）研究表明局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）異常改變可能是抑郁癥的重要病理機制[36]。LIAO等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，LOD患者雙側(cè)楔前葉、楔葉、右側(cè)額葉-扣帶回-紋狀體區(qū)域、右側(cè)顳葉、枕葉和頂葉腦血流（cerebral blood flow，CBF）降低，左側(cè)額顳葉皮質(zhì)和扣帶回CBF升高，CBF呈現(xiàn)半球不對稱性，且上述CBF異常改變與LOD認知功能受損存在顯著相關(guān)。該研究提示某些腦區(qū)血流動力學異常也可能是LOD患者認知功能損害的重要機制。

3 遺傳影像學

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作為重要的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生、增加突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。YIN等[24]針對LOD患者的研究發(fā)現(xiàn)，BDNF Met等位基因攜帶者小腦和顳葉皮質(zhì)與雙側(cè)HFC下降，其中小腦和右側(cè)HFC下降與工作記憶和整體認知能力受損相關(guān)，顳葉皮質(zhì)和左側(cè)HFC下降與執(zhí)行功能障礙相關(guān)。該研究提示BDNF Val66Met基因多態(tài)性可通過影響HFC導(dǎo)致BDNF Met等位基因攜帶者認知功能損害。但相關(guān)的sMRI研究并未發(fā)現(xiàn)BDNF Val66Met基因多態(tài)性與海馬體積以及認知功能之間有關(guān)系[38-39]。因此，抑郁癥患者認知功能損害可能與BDNF Val66Met基因多態(tài)性會影響海馬功能而非結(jié)構(gòu)有關(guān)。但由于相關(guān)研究仍較少，未來還需擴大樣本量進一步驗證該結(jié)論。

microRNA132（miR-132）在成年神經(jīng)干細胞的增殖和分化、樹突形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)和突觸可塑性的調(diào)控中具有重要作用。QI等[40]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者miR-132水平高于健康對照，且抑郁癥患者miR-132水平升高與前額葉、海馬及杏仁核低頻振幅比率 （fractional amplitude of lowfrequency fluctuations，fALFF）和灰質(zhì)體積降低有關(guān)，而這些腦區(qū)改變與患者注意力和執(zhí)行功能受損相關(guān)，提示miR-132可能通過影響額葉-邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能參與抑郁癥的神經(jīng)生物機制和病理過程，從而影響患者的情緒和認知功能。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，現(xiàn)有MRI研究表明，抑郁癥患者認知功能損害涉及多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能異常，其中研究結(jié)果較為一致的是額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)和CCN。此外，WMH也是與LLD認知功能損害關(guān)系密切的重要因素。近年來已有研究表明腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)、腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及腦功能之間會相互作用，從而影響認知功能[41-43]。因此，探究抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)和功能之間相互作用對認知功能的影響可能是未來研究重要方向?？傮w而言，目前抑郁癥認知功能損害相關(guān)的MRI影像學研究仍不足，尤其是利用MRS、PWI和遺傳影像學技術(shù)的相關(guān)研究更是缺乏。隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，包括擴散峰度成像（diffusion kurtosis,imaging，DKI）、多模態(tài)磁共振成像等在內(nèi)的技術(shù)也可應(yīng)用在抑郁癥認知功能損害的研究中，從而幫助我們更加深入地理解抑郁癥認知功能損害的神經(jīng)機制。