劉祥 宋姍姍 路雪婧

西醫(yī)關(guān)于近視(Myopia)的概念起源于公元前350年[1]，中醫(yī)早在《史記》中即有近視相關(guān)概念的記載[2]。國(guó)際近視研究學(xué)會(huì)(IMI)對(duì)近視的定義：近視是一種屈光不正，當(dāng)眼睛調(diào)節(jié)放松時(shí)，平行于光軸進(jìn)入眼睛的光線被聚焦在視網(wǎng)膜前。這通常是由于眼球前后徑過(guò)長(zhǎng)，也可能是由角膜過(guò)度彎曲和(或)晶狀體屈光力增加造成的[3]。2018年人民日?qǐng)?bào)報(bào)道我國(guó)近視人數(shù)已超4.5億[4]，2019年，據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年全國(guó)兒童青少年總體近視率為53.6%，其中小學(xué)生為36.0%[5]。預(yù)計(jì)到2050年，將有一半的世界人口會(huì)成為近視患者，近10%世界人口為高度近視患者，由于高度近視人數(shù)的倍增，近視將成為全球永久性失明的主要原因[6]。因此，防治兒童青少年近視，避免近視的發(fā)生甚至發(fā)展成為高度近視，減少視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜新生血管、青光眼等并發(fā)癥的發(fā)生，使兒童青少年擁有高質(zhì)量的生活，需要我們積極去探索安全且有效的方法。

近視的發(fā)生發(fā)展主要與遺傳及環(huán)境等因素相關(guān)，但其相關(guān)機(jī)制仍不明確[7-8]。目前防控近視的主要手段為：光學(xué)矯正、藥理學(xué)、環(huán)境(行為)和外科手術(shù)[3]，中醫(yī)的一些手段例如：中藥、針灸等也有在臨床應(yīng)用[9-10]。其中，使用藥物干預(yù)控制近視是目前最有效的[11]。阿托品是目前最受關(guān)注的藥物。

1 臨床研究

近視具有復(fù)雜性、發(fā)育性、微觀性、隱匿性、進(jìn)行性、退行性、終身性的特點(diǎn)[12]。在近視已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題的嚴(yán)峻情況下，隨著對(duì)近視更深入的認(rèn)識(shí)，早在上世紀(jì)八十年代，已有了阿托品控制兒童青少年近視進(jìn)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[3]。

1.1 低濃度阿托品臨床研究

新加坡的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，即ATOM1和ATOM2，其研究結(jié)果顯示1.0%、0.5%、0.1%、0.01%四種濃度的阿托品對(duì)近視進(jìn)展分別有不程度的減少，研究者認(rèn)為，0.01%的阿托品能在療效和副反應(yīng)中達(dá)到平衡，從而推薦使用0.01%的阿托品作為防治兒童青少年近視的藥物[13]。但由于研究缺乏安慰劑對(duì)照組，低濃度阿托品用于臨床受到限制。為了證實(shí)低濃度阿托品的療效，此后國(guó)內(nèi)外也進(jìn)行了一些低濃度阿托品的臨床研究和循證醫(yī)學(xué)研究，證實(shí)低濃度阿托品在不同種族的兒童青少年的近視防治中是有效的并且具有良好的安全性的[14-25]，在印度孟買使用0.01%阿托品防治兒童青少年單純性近視已成為一個(gè)共識(shí)[25]。其中香港的低濃度阿托品對(duì)近視進(jìn)展的研究(LAMP)，為一雙盲RCT試驗(yàn)，預(yù)計(jì)五年完成，目前其第二階段的報(bào)告顯示在研究中的三個(gè)濃度(0.05%、0.025%、0.01%)的阿托品中，較高濃度的0.05%低濃度阿托品最有效，且其治療效果是0.01%阿托品的兩倍，當(dāng)然其安全性及停藥后的近視反彈等現(xiàn)象仍需要研究進(jìn)一步的報(bào)告[20]。

1.2 高濃度阿托品臨床研究

即使ATOM系列研究結(jié)果因阿托品的不良反應(yīng)，不推薦使用1%阿托品應(yīng)用于臨床，但鑒于其有效性，仍有相關(guān)臨床研究[26-28]。其中云南省的評(píng)價(jià)局部使用1%阿托品控制近視的隨機(jī)對(duì)照研究，為期四年，研究者認(rèn)為較低濃度阿托品并不能有效預(yù)防近視發(fā)展，因此，研究者通過(guò)改良1%阿托品使用方案以期達(dá)到延緩近視的發(fā)展的研究目的。研究結(jié)果表明通過(guò)調(diào)整阿托品的使用頻次，使阿托品的眩光、視物模糊等副作用極大減少，且采用漸進(jìn)的停藥方式，從而沒(méi)有出現(xiàn)停藥后的反彈。表明運(yùn)用改良1%阿托品方案控制兒童青少年近視也是可行的[28]。

1.3 其他相關(guān)臨床研究

基于阿托品防治近視的有效性，也有一部分不同濃度阿托品聯(lián)合其他治療方式防治兒童青少年近視的臨床研究，且聯(lián)合應(yīng)用能達(dá)到更好的作用[29-36]。也有研究顯示單純使用阿托品防治近視的效果與單純進(jìn)行戶外活動(dòng)或使用角膜塑形鏡防治近視的效果無(wú)明顯差別[37-38]。

2 機(jī)制研究

對(duì)阿托品防治近視機(jī)制的研究主要為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)，其中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要用雛雞、小鼠、樹(shù)鼩、豚鼠、兔等動(dòng)物建立近視模型，共有兩種模型：形覺(jué)剝奪性近視(FDM)和離焦誘導(dǎo)性近視(LIM)。

2.1 阿托品作用部位

在動(dòng)物模型中，阿托品能在除晶狀體以外的所有其他組織，即角膜、結(jié)膜、鞏膜、房水、虹膜、睫狀體、玻璃體和視網(wǎng)膜中檢測(cè)到[39]。最開(kāi)始認(rèn)為，阿托品是通過(guò)緩解睫狀肌的調(diào)節(jié)張力從而達(dá)到控制近視的作用，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿托品抑制近視的機(jī)制與調(diào)節(jié)性機(jī)制的關(guān)系不大[40]。在近視的病因深入研究的背景下，發(fā)現(xiàn)阿托品在調(diào)節(jié)這些生物學(xué)機(jī)制中的主要作用靶點(diǎn)為視網(wǎng)膜和鞏膜[11]。

2.2 阿托品的相關(guān)作用因子

抗膽堿能藥物是一類能阻斷乙酰膽堿在副交感神經(jīng)和平滑肌結(jié)構(gòu)上的毒蕈堿受體(MRS)的作用的藥物。乙酰膽堿在視網(wǎng)膜發(fā)育中起著重要作用，并調(diào)節(jié)眼睛的生長(zhǎng)。阿托品(Atropine)作為一種抗膽堿藥，為M-受體阻斷劑，是可逆的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，它對(duì)MRS的五個(gè)亞型(MR1-MR5)都具有親和力，因此認(rèn)為其主要通過(guò)MRS發(fā)揮其近視保護(hù)作用[11]。多巴胺(dopamine，DA)在近視發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中有重要的作用，研究表明，DA在動(dòng)物近視模型中水平會(huì)下降，注射DA受體激動(dòng)劑可以抑制實(shí)驗(yàn)性近視的發(fā)展，阿托品可以刺激動(dòng)物近視模型中DA的釋放，提示阿托品有可能是通過(guò)DA發(fā)揮近視抑制作用[40]。Carr等[41]的體外實(shí)驗(yàn)和Ute等[42]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿托品可通過(guò)α2A-腎上腺素能受體(α2A-ADR)刺激多巴胺的釋放，表明阿托品抑制近視的作用可能是通過(guò)α2A-ADR。另外也有實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)表明γ-氨基丁酸(GABA)、ZENK/EGR-1蛋白、一氧化氮(NO)、鞏膜Ⅰ型膠原蛋白與阿托品抑制近視相關(guān)[40]。

3 小結(jié)

局部應(yīng)用阿托品有明顯的不良反應(yīng)，如眩光、調(diào)節(jié)能力下降、模糊及過(guò)敏反應(yīng)等，且在臨床試驗(yàn)中有近視反彈的現(xiàn)象，并且這些副作用似乎是濃度依賴性的[3]。目前研究表明，阿托品抑制近視可能不是通過(guò)單一部位/途徑發(fā)揮作用的，僅有一個(gè)初步認(rèn)識(shí)，其作用確切部位及機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究以明確。另外目前的研究仍不能明確哪種濃度阿托品對(duì)防治兒童青少年近視更有效，當(dāng)前全球的研究熱點(diǎn)仍在低濃度阿托品，有多項(xiàng)的低濃度阿托品的不同濃度(從0.005%到0.05%)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)[43-45]。阿托品作為目前最有效的防治近視的藥物，是否可以在低濃度中找到最具有療效和安全性的濃度，在高濃度中找到最合適的治療方案，或者僅將阿托品作為一個(gè)輔助療法，依靠其他的手段如養(yǎng)成良好的用眼習(xí)慣、光學(xué)矯正等來(lái)防治兒童青少年近視。