王浦 秦澤蓮

北京大學(xué)第三醫(yī)院成形外科100191

病理性瘢痕是創(chuàng)傷異常愈合的結(jié)果。作為典型的纖維增生性疾病，成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖及活性增加在病理性瘢痕的形成過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。1893 年Neuber 首次報(bào)道使用自體脂肪移植技術(shù)填充面部凹陷性瘢痕取得良好的效果。目前，自體脂肪注射已被廣泛應(yīng)用于整形美容手術(shù)，并被證實(shí)具有促進(jìn)傷口愈合、抗衰老和抗纖維化作用，其中發(fā)揮作用的可能是脂肪組織中的基質(zhì)血管片段（stromal vascular fraction，SVF）和脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（adipose-derived mesenchymal stem cell，ADSC）。本文綜述自體脂肪注射治療病理性瘢痕的機(jī)制和效果。

一、自體脂肪注射治療病理性瘢痕的機(jī)制

1.SVF的作用：SVF是指脂肪組織消化離心后處于最下層的混合細(xì)胞團(tuán)，其中包含ADSC、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、周細(xì)胞及脂肪前體細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)不同的機(jī)制影響病理性瘢痕重塑。有研究者將SVF 細(xì)胞進(jìn)行分選發(fā)現(xiàn)，其中64%為ADSC［1］。因此ADSC可能是SVF發(fā)揮作用的重要部分。

有文獻(xiàn)報(bào)道，SVF 可以改善杜洛克豬增生性瘢痕模型膠原沉積，降低瘢痕硬度，減少色素沉著，同時(shí)增加真皮乳頭層網(wǎng)嵴數(shù)量，使增生性瘢痕組織結(jié)構(gòu)更傾向于正常皮膚［2］。Wang等［1］通過(guò)SVF混合脂肪細(xì)胞外基質(zhì)（SVF-gel）治療兔耳增生性瘢痕，結(jié)果顯示，SVF-gel 可能通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)抑制增生性瘢痕的發(fā)展。迄今未見(jiàn)SVF治療瘢痕疙瘩的研究報(bào)道，這可能與沒(méi)有合適的瘢痕疙瘩動(dòng)物模型有關(guān)。

2. SVF 中ADSC 的作用：2001 年，Zuk 等［3］首次發(fā)現(xiàn)ADSC，相較于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，ADSC 具有可大量獲取、易于培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)。自體脂肪及ADSC均由吸脂獲得，吸脂導(dǎo)致脂肪組織發(fā)生嚴(yán)重的創(chuàng)傷，進(jìn)而啟動(dòng)傷口愈合的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放出相關(guān)調(diào)節(jié)因子作用于A(yíng)DSC 以促進(jìn)其增殖和分化，從而恢復(fù)組織的完整性和穩(wěn)態(tài)，這可能是ADSC 調(diào)控病理性瘢痕的機(jī)制之一［4］。

成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖是病理性瘢痕的病因之一。多項(xiàng)研究證實(shí)，ADSC 可以抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞（KF）和增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（HF）的增殖、遷移和侵襲能力［5-8］。韓兵［8］對(duì)與ADSC共培養(yǎng)的KF和HF進(jìn)行細(xì)胞周期檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)KF 和HF 細(xì)胞周期被阻滯在G0/G1 期，細(xì)胞DNA 復(fù)制被抑制，從而使KF和HF的增殖受抑。Liu等［9］通過(guò)在體裸鼠瘢痕疙瘩移植模型發(fā)現(xiàn)，ADSC 可能通過(guò)外異蛋白A2（EDAA2）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白1/胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7（IGFBP-rp1/IGFBP-7）和血小板反應(yīng)蛋白1等多條旁分泌途徑調(diào)節(jié)瘢痕的增殖、遷移和血管生成。

在傷口愈合過(guò)程中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成、肌成纖維細(xì)胞分化、細(xì)胞外基質(zhì)合成及角質(zhì)形成細(xì)胞遷移等促進(jìn)傷口愈合［10-12］。在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中，TGF-β/Smad 通路被異常激活，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。當(dāng)ADSC與KF和HF共培養(yǎng)時(shí)，TGF-β/Smad 通路及其下游相關(guān)蛋白和生長(zhǎng)因子表達(dá)被抑制，且TGF-β的拮抗物核心蛋白多糖mRNA表達(dá)明顯增加，從而抑制瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而抑制病理性瘢痕的形成［5-6，8-9］。同時(shí)，p38/MAPK通路可以調(diào)控TGF-β表達(dá)，ADSC 可以通過(guò)降低磷酸化p38的表達(dá)水平，抑制TGF-β/Smad 通路激活，從而發(fā)揮抗纖維化作用［13］。

此外，ADSC 還可通過(guò)Notch/JAG 通路調(diào)控病理性瘢痕。Notch/JAG 通路激活可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞激活和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，可以與TGF-β 共同調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和纖維化［14-18］。Han 等［6］發(fā)現(xiàn)，ADSC 通過(guò)抑制Notch1、TGF-β1 及其配體的表達(dá)，從而抑制KF和HF上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和纖維化。

二、自體脂肪注射在病理性瘢痕治療中的應(yīng)用

1.自體脂肪注射物改善病理性瘢痕的大小、質(zhì)地和局部癥狀：2008年Klinger等［19］首次報(bào)道將自體顆粒脂肪注射入瘢痕真皮皮下交界處治療3例面部嚴(yán)重?zé)齻笤錾择：酆婉：鄹泶?，結(jié)果顯示，治療后瘢痕厚度、皮損柔軟度和皮膚彈性均得到改善。同樣，Brongo 等［20］也報(bào)道類(lèi)似的結(jié)果。對(duì)于非燒傷后增生性瘢痕，使用自體脂肪注射也取得了滿(mǎn)意的結(jié)果。Mazzola 等［21］使用自體顆粒脂肪注射入瘢痕及其皮下組織治療10例氣管切開(kāi)術(shù)后增生性瘢痕，在平均21.3個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，不僅增生性瘢痕厚度降低，局部瘙癢和疼痛也明顯得到改善，病變部位顏色接近正常；同時(shí)，氣管與周?chē)M織粘連情況明顯改善。Xu 等［22］通過(guò)在瘢痕一端切開(kāi)0.5cm 切口將乳糜脂肪注射入增生性瘢痕內(nèi)，經(jīng)過(guò)3 次注射治療后，80 例增生性瘢痕患者溫哥華瘢痕評(píng)分較治療前明顯降低，有效率高達(dá)93.75%。Onur Erol 等［23］采用非剝脫激光聯(lián)合聯(lián)合瘢痕內(nèi)自體顆粒脂肪注射治療288 例燒傷后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，并對(duì)治療前后的照片和瘢痕的硬度、質(zhì)地、柔軟度和顏色進(jìn)行評(píng)估，在平均3.6年的隨訪(fǎng)時(shí)間里，95%的患者瘢痕獲得了中度以上的改善，只有5%的患者瘢痕沒(méi)有改善或輕度改善。以上研究均表明，自體脂肪注射是治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效方法。

2.自體脂肪注射后病理性瘢痕的組織學(xué)改變：病理性瘢痕的形成主要是由于成纖維細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)和膠原合成、分泌紊亂所致。多項(xiàng)研究顯示，經(jīng)過(guò)脂肪注射治療后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩內(nèi)成纖維細(xì)胞數(shù)量和密度減少，真皮內(nèi)Ⅰ型、Ⅲ型膠原明顯減少，膠原纖維排列整齊且纖維束變細(xì)，血管密度也有所下降［19-23］。并且有研究者認(rèn)為，燒傷后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩經(jīng)過(guò)自體脂肪注射治療后，皮膚附屬器與正常組織相似，病變部位更適合毛發(fā)移植［19，22］。

3.脂肪供區(qū)及注射劑量的選擇：脂肪供區(qū)一般為大腿內(nèi)外側(cè)及腹部。有研究顯示，在相同條件下大腿外側(cè)供區(qū)的脂肪組織可能會(huì)獲得更多的ADSC［24］。而另一項(xiàng)研究顯示［20］，自體脂肪注射治療增生性瘢痕時(shí)，以大腿內(nèi)側(cè)供區(qū)的脂肪療效最好，大腿外側(cè)次之，腹部供區(qū)最差。對(duì)于瘢痕治療脂肪供區(qū)的選擇，還需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

在自體脂肪注射治療病理性瘢痕的研究中，大部分［19-23］將脂肪注射分為2 ～3 個(gè)療程進(jìn)行，每療程間隔3 個(gè)月。Mazzola 等［21］根據(jù)瘢痕大小，首次脂肪注射量為3 ～10 ml，第2次注射量為3 ～5 ml。另一項(xiàng)研究［22］則根據(jù)瘢痕面積每次注射0.5 ml/cm2乳糜脂肪。而Onur Erol等［23］則將注射分為5 個(gè)療程，每3 個(gè)月注射1 次，每次注射脂肪量為2 ～50 ml。以上研究均取得較好的治療效果。脂肪注射劑量主要與瘢痕大小相關(guān)，但目前缺乏共識(shí)，未來(lái)可能需要開(kāi)展更多關(guān)于注射劑量相關(guān)的研究。

4.自體脂肪注射的并發(fā)癥：常見(jiàn)的并發(fā)癥有疼痛、脂肪栓塞、皮膚壞死、感染及脂肪供區(qū)損傷等［25］。隨著自體脂肪注射在整形美容及其他領(lǐng)域的應(yīng)用增多，關(guān)于脂肪注射并發(fā)癥的報(bào)道也逐漸增加，但在病理性瘢痕治療方面的并發(fā)癥卻鮮有報(bào)道。Mazzola等［21］的研究顯示，自體脂肪注射治療增生性瘢痕時(shí)患者供區(qū)和受區(qū)均未出現(xiàn)并發(fā)癥。這可能與瘢痕組織病理學(xué)特征有關(guān)，即纖維異常增生并含有豐富的膠原，大血管較少，因此發(fā)生脂肪栓塞的概率較低。但是，自體脂肪注射的其他并發(fā)癥應(yīng)當(dāng)引起注意，尤其是感染和供區(qū)損傷。由于術(shù)中原因?qū)е碌母腥景l(fā)生率較小，感染常繼發(fā)于脂肪壞死或血腫形成后。為避免感染發(fā)生，應(yīng)當(dāng)注意術(shù)中無(wú)菌操作，并根據(jù)瘢痕大小注射合適劑量的脂肪。雖然關(guān)于自體脂肪注射供區(qū)發(fā)生病理性瘢痕的報(bào)道較少，但有瘢痕體質(zhì)者應(yīng)當(dāng)注意供區(qū)新發(fā)病理性瘢痕的可能。

三、結(jié)語(yǔ)

綜上，自體脂肪注射在治療病理性瘢痕研究中取得令人欣喜的效果。ADSC是目前自體脂肪注射研究中的熱點(diǎn)，其具有易獲得、多功能等優(yōu)點(diǎn)，可以通過(guò)旁分泌途徑及多條信號(hào)通路來(lái)影響病理性瘢痕的形成和發(fā)展。目前有關(guān)自體脂肪注射在病理性瘢痕治療中的研究相對(duì)較少，更多的作用機(jī)制和治療標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步探究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突