楊炳春 范志娟 練明建 陳世東

補體系統(tǒng)是天然免疫的一部分，80～90%的補體由肝臟合成，同時肝細胞表達了許多種補體的受體[1-2]。肝硬化患者血清補體降低，在許多研究中被報道，也得到許多臨床醫(yī)生的關注[3-5]。但降低的具體原因尚未闡述清楚，以及補體與肝硬化診療相關血液檢查指標的關系報道也較少。本研究通過分析肝硬化患者血清總補體活性（CH50）、C3和C4與肝硬化診治相關血液檢查指標的關系，探討補體在肝硬化發(fā)病中的作用，以及對肝硬化診療的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 材料

選取171例于2018年1月—2018年8月就診于天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科的肝硬化患者。男75例，女96例，平均（58.87±13.50）歲。所有患者均符合肝硬化的臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)。排除已確診為自身免疫性肝病、其他自身免疫性疾病、肝硬化合并肝癌患者以及妊娠女性。

1.2 方法

所有患者均于入院24 h內(nèi)，檢測血清CH50、C3、C4、HBsAg、丙肝抗體、抗核抗體（ANA）、肝功能、免疫球蛋白、AFP、血常規(guī)和凝血常規(guī)等。肝功能指標包括：總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）、白球比（A/G）、膽堿酯酶（CHE）、前白蛋白（PA）、ALT、AST、AST 線粒體同工酶（ASTm）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）、間接膽紅素（FBiL）。凝血常規(guī)包括：血漿凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和凝血酶時間（TT）；血常規(guī)包括：紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）和血小板（PLT）。

免疫球蛋白和補體采用貝克曼Immage特種蛋白儀檢測；ANA采用間接免疫熒光法；血常規(guī)采用拜耳ADVIA 2120i檢測；肝功能指標采用羅氏P800生化分析儀檢測；凝血常規(guī)采用 STA-R血凝儀檢測； HBsAg、丙肝抗體和AFP采用化學發(fā)光法。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 性別、年齡以及肝炎病毒指標與CH50、C3和C4的關系

男性和女性的CH50、C3和C4水平分別為（35.97±16.86）U/ml和（37.36±15.47）U/ml，（0.69±0.27）g/L和（0.73±0.33）g/L以及（0.17±0.07）g/L和（0.17±0.13）g/L，差異均無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。年齡與CH50、C3和C4的相關系數(shù)分別為0.036、-0.130和0.051，差異均無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。HBsAg陽性38例，丙肝抗體陽性17例， HBsAg與丙肝抗體均陰性116例。比較三組的CH50、C3和C4水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩兩比較結果見表1。

表1 不同類型肝硬化補體兩兩比較結果（±s）

表1 不同類型肝硬化補體兩兩比較結果（±s）

注：*表示與丙肝抗體（+）組相比，P ＜0.05；△表示與HBsAg（+）組相比，P＜0.05

例數(shù) CH50（U/ml） C3（g/L） C4（g/L）丙肝抗體（+） 17 27.45±17.13△ 0.60±0.20 0.13±0.03△HBsAg（+） 38 34.46±15.14 0.59±0.22 0.15±0.06其他肝硬化 116 36.75±16.06* 0.77±0.33*△ 0.17±0.09*

2.2 肝臟損傷程度與CH50、C3和C4的關系

將ALT和AST均小于40U/L歸為一組（n=65），其余的歸為一組（n=106），兩組的CH50、C3和C4分別為（39.52±12.65）U/ml、（35.05±17.68）U/ml、（0.72±0.23）g/L和（0.70±0.34）g/L以及（0.18±0.13）g/L和（0.16±0.09）g/L，差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。

2.3 ANA與CH50、C3和C4的關系

86例ANA陽性，85例ANA陰性，陽性組和陰性組的CH50、C3和C4分別為（36.88±14.57）U/ml和（36.62±17.52）U/ml，（0.71±0.24）g/L和（0.71±0.36）g/L以及（0.17±0.12）g/L和（0.17±0.09）g/L，差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。

2.4 CH50、C3和C4與血液檢查結果的相關性

IgG、IgA、TBA、PT、APTT與CH50、C3和C4均呈負相關，而ALB、A/G、ALP、γ-GT、CHE、PA、FIB、PLT與CH50、C3和C4均呈正相關。其他指標與CH50、C3和C4中的不全都相關或不相關，見表2。

3 討論

CH50反應的是補體經(jīng)典激活途徑的活性，而C3和C4補體活化的關鍵分子[6]。本研究的相關系數(shù)均小于7，并不是很高，說明同時檢測三個指標有助于更全面了解補體系統(tǒng)。本研究CH50、C3和C4與肝硬化患者的性別和年齡不相關。

丙肝患者的補體在國內(nèi)外學者中研究最多，HCV核心蛋白和NS5A蛋白能夠下調C4mRNA水平和抑制C3啟動子活性，同時HCV能夠抑制C9 mRNA和C9的表達和C3轉化酶的活性，從而使補體的活性下降[7-10]。本研究，三組的CH50、C3和C4水平有統(tǒng)計學差異。丙肝抗體陽性CH50和C4均低于另外兩組，提示補體可能在丙肝肝硬化的發(fā)病中起到更重要的作用，對于丙肝患者需更重視補體的檢測。

肝硬化常能檢出低滴度的ANA，一般不直接影響免疫系統(tǒng)功能[11]。本研究ANA陽性組和陰性組的補體差異無統(tǒng)計學意義，說明ANA對補體的影響不大。另外CH50、C3和C4與IgG和IgA均呈負相關，提示IgG和IgA升高，可能加劇對補體的激活，從而使補體消耗過多[12]。

ALT、AST和ASTm是肝臟損傷的靈敏指標，按照ALT、AST進行分組，差異無統(tǒng)計學意義，且僅CH50與AST和ASTm呈微弱的負相關。提示補體對于肝細胞的免疫損傷可能無直接的作用。ALB、A/G、CHE、PA都是反應肝臟的合成能力的指標，均與CH50、C3和C4呈正相關，進一步證實補體降低與肝細胞合成功能下降有著密切關系。肝硬化患者血清TBA水平升高原因與肝細胞變性壞死，功能失調，肝實質細胞減少，膽汁酸池縮小，腸肝循環(huán)率增加有關；也可能與門靜脈高壓，門靜脈系統(tǒng)側支循環(huán)形成有關。本研究也顯示CH50、C3和C4與TBA呈負相關，說明補體可能在膽汁酸代謝中起到一定的作用。本研究有趣的是ALP和γ-GT均與CH50、C3和C4呈正相關，之前未有文獻報道過。ALP和γ-GT在膽道梗阻時均升高，可能補體參與膽道梗阻，也可能膽道梗阻影響補體的代謝，具體原因還有待于進一步研究。

表2 CH50、C3和C4與血液檢查結果的相關系數(shù)

表2 （續(xù)表）

表2 （續(xù)表）

表2 （續(xù)表）

本研究CH50、C3和C4與PT、APTT、FIB均呈正相關。多數(shù)凝血因子在肝臟合成，肝硬化患者凝血因子合成減少。FIB、PT和APTT反應不同凝血因子的量或活性。本研究CH50、C3和C4與PT的相關系數(shù)比APTT的高，可能是由于依賴維生素K的凝血因子對肝細胞的損害更敏感。補體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)作為兩個獨立的系統(tǒng)，在疾病的發(fā)生發(fā)展中可能相互聯(lián)系。

肝硬化患者由于骨髓抑制、血小板生成素減少、血小板脾內(nèi)阻留、血小板的破壞等原因而導致PLT減少，本研究CH50、C3和C4與PLT均呈正比。血小板自身抗體在血小板破壞中也起到重要作用，抗原抗體相互結合，激活補體，大量消耗，可能是導致補體下降的原因之一。AFP在肝癌患者中常升高，本研究CH50、C3和C4與AFP不相關，提示補體在肝硬化和肝癌中可能起到不同的作用。

總之，補體與肝硬化多項血液檢查指標相關，提示補體在肝硬化的發(fā)病中起到重要的作用。加強對肝硬化患者補體檢測，有助于更好的了解病情。本研究樣本量少，只是簡單地從檢驗的數(shù)據(jù)進行比較和探討，具體的機制還有待于進一步的研究。