張敏，尚莉，蔡紅雁，李健，3，胡恩元，蘇瑞，肖踐明

冠心病被認為是一種心身疾病，壓力及壓力所致的負性情感反應在其發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。抑郁是一種常見的負性情感反應，有研究表明抑郁可導致冠心病的患病率升高，使冠心病患者未來發(fā)生心血管事件的風險增加［1-2］，因而抑郁是目前公認的冠心病獨立危險因素。倦怠是另一種與壓力相關的負性情感反應，包括情感耗竭、身體疲勞、認知疲憊三方面內容［3-4］，是與焦慮和抑郁不同的情感反應［5］。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，倦怠可導致急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者在發(fā)病后1年中的體力恢復不良、生活質量下降、心率變異性參數(shù)降低，提示倦怠可能也是冠心病的一種獨立危險因素［6-7］。壓力和壓力相關的精神心理障礙引起心血管疾病的內在機制尚不清楚，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進可能是二者的中介。機體受到內外環(huán)境因素刺激時，可發(fā)生心率增快、血壓升高等一系列反應，被稱為應激反應。當機體長期處于慢性應激狀態(tài)時，HPA軸也長期處于激活狀態(tài)，高活性的HPA軸主要通過使交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)失衡、兒茶酚胺和皮質醇水平上升促進冠心病發(fā)生、發(fā)展［8］。有研究表明，血清皮質醇水平升高者的冠心病易患風險隨之上升［9-10］。然而，冠心病是一個緩慢發(fā)生、發(fā)展的疾病，血清皮質醇和尿游離皮質醇僅能反應急性應激水平，對于HPA軸功能失調引發(fā)冠心病的機制不能完全詮釋。目前通常用檢測唾液皮質醇來反映受試者的慢性壓力水平，但因受試者在唾液提取之前可能因為所面臨壓力源不同而影響腎上腺皮質活動［11］，以及晝夜節(jié)律導致受試者間基線皮質醇水平差異較大［12］，最終對檢測結果造成誤差。與唾液皮質醇相比，頭發(fā)皮質醇是一個更好的反映慢性壓力的指標：頭發(fā)每個月生長1 cm，距頭皮3～6 cm的頭發(fā)皮質醇水平能反映受試者在之前3～6個月的壓力水平，該指標較為穩(wěn)定，可在室溫下保存，還可以裝進信封寄到外地去檢測，保存和運輸均較方便［13］。目前關于頭發(fā)皮質醇與倦怠和冠心病的相關研究尚不多見，本研究旨在探討頭發(fā)皮質醇水平與倦怠的相關性，以及頭發(fā)皮質醇水平對ACS患者1個月后生活質量的影響，從而為改善患者預后提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年3月—2018年2月因首次發(fā)生ACS而收住昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科的患者為試驗組，包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死，診斷標準根據(jù)《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［14］和《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［15］。納入患者均需接受冠狀動脈造影檢查，具體的納入與排除標準同課題組前期研究［16-17］。對照組為同期在本院接受年度體檢的健康者，均符合以下標準：（1）年齡≥18歲；（2）無高血壓、糖尿病、血脂異常、心腦血管病史；（3）體檢未發(fā)現(xiàn)高血壓、血脂/血糖異常、器質性心腦血管病。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學倫理委員會審核批準，符合人體試驗倫理學標準，參加研究的所有受試者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究為一項前瞻性研究。在征得ACS患者同意后，于入院當天取患者的少量頭發(fā)進行皮質醇檢測；經(jīng)治療病情穩(wěn)定后，采用哥本哈根倦怠量表（CBI）的一般倦怠子量表評估患者的倦怠水平；出院后1個月進行隨訪，采用普適性量表——生活質量8條簡明量表（SF-8）和冠心病患者特異性量表——西雅圖心絞痛量表（SAQ）評估患者的生活質量。對符合對照組標準（1）和（2）且同意接受皮質醇檢測的受試者在體檢當天取少量頭發(fā)樣本。待完成體檢報告后，如符合標準（3）則將該受試者納入對照組，對其頭發(fā)樣本進行皮質醇檢測；如體檢后發(fā)現(xiàn)高血壓、血糖/血脂異常、器質性心腦血管病證據(jù)，即不符合對照組標準，則按知情同意書的規(guī)定銷毀頭發(fā)樣本。對照組受試者未進行量表評估和隨訪。

頭發(fā)皮質醇水平檢測采用高效液相色譜法，具體檢測方法見文獻［18-19］；CBI一般倦怠子量表的總分為0～100分，評分越高表明受試者倦怠程度越高，量表具體情況和評估方法見文獻［6-7］；SF-8和SAQ評分越高表明受試者生活質量越好，量表具體情況和評估方法見文獻［16］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Stata 10.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用成組t檢驗；呈非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。首先對頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，如不服從正態(tài)分布，則將其自然對數(shù)轉換后進行下一步分析。經(jīng)自然對數(shù)轉換后，兩組頭發(fā)皮質醇水平的比較采用成組t檢驗，并采用多重線性回歸模型排除混雜因素對結果的影響；頭發(fā)皮質醇水平與倦怠的相關性采用偏相關分析；頭發(fā)皮質醇水平對ACS患者出院1個月后生活質量的影響采用多重線性回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗和自然對數(shù)轉換分別有89例符合試驗組標準的ACS患者和42例符合對照組標準的健康者同意提供頭發(fā)樣本進行皮質醇水平檢測。試驗組中，有5例近期染發(fā)、3例頭發(fā)取樣不足100 mg、6例頭發(fā)樣本未檢測出結果；對照組中，有2例頭發(fā)取樣不足100 mg、1例染發(fā)、1例頭發(fā)樣本未檢測出結果。排除上述受試者后，最終采用75例ACS患者（均完成了調查和隨訪）和38例健康者的頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)進行分析。對照組頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)的偏度系數(shù)為2.34、峰度系數(shù)為9.21，試驗組頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)的偏度系數(shù)為2.23、峰度系數(shù)為8.59，偏度和峰度系數(shù)檢驗的P值均＜0.001，表明頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，故將原始數(shù)據(jù)自然對數(shù)轉換后進行下一步分析。

2.2 兩組基本情況 兩組性別、年齡、體質指數(shù)、工作狀況、受教育程度、吸煙和飲酒情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組婚姻狀況、心血管病家族史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。試驗組Killip心功能分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的患者例數(shù)分別為38例（50.7%）、29例（38.7%）、6例（8.0%）、2例（2.6%），有既往史（高血壓、糖尿病、腦卒中、血脂異常）者53例（70.7%）。

2.3 兩組頭發(fā)皮質醇水平比較 對照組和試驗組的中位頭發(fā)皮質醇水平分別為4.50（10.24） ng/g和7.95（9.63）ng/g，經(jīng)自然對數(shù)轉換后，兩組平均頭發(fā)皮質醇水平分別為（2.00±1.82）ln ng/g和（1.59±1.48）ln ng/g，二者比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.42，P=0.017）。以頭發(fā)皮質醇水平為因變量，以組別、性別、年齡、體質指數(shù)、工作狀況、受教育程度、吸煙和飲酒情況為自變量，構建多重線性回歸模型。結果顯示，排除性別、年齡、體質指數(shù)、工作狀況、受教育程度、吸煙和飲酒情況的影響后，組別是頭發(fā)皮質醇水平的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組基本情況比較Table 1 General characteristics of ACS group and control group

2.4 ACS患者頭發(fā)皮質醇水平和倦怠的相關性分析試驗組的倦怠評分為20.8～87.5分，平均評分為（52.9±17.3）分。采用偏相關分析排除性別、年齡、體質指數(shù)、工作狀況、受教育程度、婚姻狀況、吸煙、飲酒、Killip心功能分級、既往史、心血管病家族史對結果的影響后，經(jīng)自然對數(shù)轉化的頭發(fā)皮質醇水平與倦怠評分呈正相關（偏相關系數(shù)為0.303，P=0.011）。

2.5 ACS患者頭發(fā)皮質醇水平對出院1個月后生活質量的影響 ACS患者出院1個月時的SF-8和SAQ評分情況見表3。分別以SF-8的2個維度評分和SAQ的5個維度評分為因變量，以頭發(fā)皮質醇水平、性別、年齡、體質指數(shù)、工作狀況、受教育程度、婚姻狀況、吸煙和飲酒情況、Killip心功能分級、既往史、心血管病家族史為自變量，采用向后逐步回歸法（α入=0.05，α出=0.10）構建7個多重線性回歸模型。結果顯示，頭發(fā)皮質醇水平是SF-8生理健康評分、SAQ心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)和心絞痛發(fā)作頻率評分的影響因素（P＜0.05，見表4）。

3 討論

3.1 頭發(fā)皮質醇水平的參考范圍和臨界點探討 目前關于頭發(fā)皮質醇的研究較少，其參考范圍尚未確定。本課題組既往研究中以頭發(fā)皮質醇水平原始數(shù)據(jù)的上四分位數(shù)9.33 ng/g為臨界點劃分高/低皮質醇水平組，所得結果與本研究相似，即ACS患者的頭發(fā)皮質醇水平高于健康者，高倦怠的ACS患者頭發(fā)皮質醇水平高于低倦怠者，而高皮質醇水平的患者生理健康狀況較差、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)和疾病認知程度較低［18］。另一項研究則未對皮質醇水平進行高低分組，而是以頭發(fā)皮質醇水平作為連續(xù)變量進行統(tǒng)計分析，結果卻沒有發(fā)現(xiàn)ACS患者的頭發(fā)皮質醇水平與生活質量存在相關性［19］。這種前后矛盾的結果表明頭發(fā)皮質醇水平與生活質量評分并非呈線性關系，可能要達到某一臨界點之后才會發(fā)生后續(xù)效應。因此，推測頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)可能并不服從正態(tài)分布，其參考范圍可能跨度較大。本研究進一步擴大樣本量，并去除了取發(fā)量不足和經(jīng)過染發(fā)的樣本，以避免上述因素對皮質醇水平的影響，對得到的頭發(fā)皮質醇數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，發(fā)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)確實不服從正態(tài)分布，將原始數(shù)據(jù)進行自然對數(shù)轉換使其符合正態(tài)分布后，得到的結果又與2017年的研究結果［18］相似。這些研究提示頭發(fā)皮質醇水平可能確是一個范圍較廣的偏態(tài)分布數(shù)據(jù)，上升至某一臨界點后才會顯示出不良的病理生理反應。上述研究對頭發(fā)皮質醇水平的參考范圍和臨界點的確定進行了有益的初步探討，但是因為樣本量較少，尚不能得出肯定性結論，期待未來樣本量更大、代表性更廣泛研究的出現(xiàn)，以解答臨界點的問題。

表2 組別對頭發(fā)皮質醇水平影響的多重線性回歸模型Table 2 Multiple linear regression model of the factors possibly associated with hair cortisol in ACS patients and healthy controls

表3 ACS患者SF-8和SAQ評分情況（分）Table 3 Scores of SF-8 and SAQ in ACS patients

表4 ACS患者頭發(fā)皮質醇水平對出院1個月后生活質量影響的線性回歸分析Table 4 Linear regression analysis of hair cortisol on quality of life in ACS patients at one month after discharge

3.2 頭發(fā)皮質醇水平與倦怠和冠心病的關系 HPA軸功能亢進被認為是壓力及與壓力相關的精神心理障礙導致冠心病發(fā)生和發(fā)展的中介。目前的研究認為，壓力本身或壓力所引發(fā)的精神心理障礙可促進HPA軸功能亢進，導致收縮壓升高、心率增快、皮質醇分泌增加，從而引起機體穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)內分泌失衡。如果壓力長期存在，HPA軸持續(xù)處于亢進狀態(tài)，可能會加重局部血管炎性反應，致使動脈粥樣硬化形成和發(fā)展，最終引發(fā)冠心病［8］。本研究采用頭發(fā)皮質醇水平來反映慢性壓力水平，與傳統(tǒng)的遞質，如血液、尿液、唾液相比，頭發(fā)的穩(wěn)定性更好，不易受外界及自身內分泌活動的影響，是一個較好的反映慢性壓力的客觀指標［20］。研究結果顯示，ACS患者的頭發(fā)皮質醇水平高于健康者，為HPA軸亢進導致冠心病提供了證據(jù)；此外，ACS患者的倦怠評分與頭發(fā)皮質醇水平呈正相關，提示倦怠可導致HPA軸功能亢進，為“HPA軸亢進是壓力所致精神心理障礙和冠心病之間的中介”這一理論提供了客觀依據(jù)。

3.3 頭發(fā)皮質醇水平與冠心病預后 既往研究發(fā)現(xiàn)，倦怠程度高的ACS患者在發(fā)病后的體力狀況差、生活質量低、心率變異性參數(shù)恢復不良，提示倦怠是冠心病預后不良的獨立危險因素［6-7，16］。本研究一方面證實了倦怠與頭發(fā)皮質醇水平呈正相關，倦怠程度高的ACS患者的頭發(fā)皮質醇水平也高，結合既往研究結果，間接顯示基線頭發(fā)皮質醇水平升高可能反映了未來冠心病患者的不良預后；另一方面，本研究結果顯示，基線頭發(fā)皮質醇水平高的患者在出院1個月后的生活質量有下降趨勢，是SF-8生理健康評分、SAQ心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)和心絞痛發(fā)作頻率評分的影響因素。倦怠所致的冠心病預后不良，可能是通過HPA軸亢進這一機制實現(xiàn)的，頭發(fā)皮質醇水平升高是HPA軸亢進、繼而導致冠心病預后不良的生物標志物，這為頭發(fā)皮質醇檢測的臨床應用進行了初步的探索。

3.4 本研究主要結果和局限性 綜上所述，頭發(fā)皮質醇水平是一個反映慢性壓力的比較穩(wěn)定的指標。與健康者相比，冠心病患者的頭發(fā)皮質醇水平更高；在冠心病人群中，頭發(fā)皮質醇水平與倦怠程度呈正相關；基線頭發(fā)皮質醇水平高的ACS患者出院1個月后的生活質量較差，提示頭發(fā)皮質醇水平可能可以作為反映冠心病發(fā)生和預后不良的生物標志物。本研究的局限性主要體現(xiàn)在以下3個方面：（1）樣本量小，ACS患者和健康者僅有75例和38例；（2）觀察周期短，僅觀察到ACS患者出院后1個月；（3）由于取材困難等原因，未對頭發(fā)皮質醇水平進行多次重復檢測。在接下來的研究中，課題組將在現(xiàn)有研究基礎上繼續(xù)擴大樣本量、延長觀察周期，以期得到更全面的結果。

作者貢獻：張敏負責論文選題和設計、資料分析與解釋，撰寫論文主體部分，對文章整體負責；尚莉、李健負責數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計分析，參與資料分析與解釋，撰寫部分論文；蔡紅雁參與論文選題和設計，撰寫部分論文；胡恩元、蘇瑞負責收集病例、隨訪患者、實驗操作，撰寫部分論文；肖踐明負責論文修訂、文章質量控制與審校。

本文無利益沖突。