STING信號通路能夠激活抗體呈遞細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子的生成，從而促進(jìn)T細(xì)胞激活和募集。然而，基于環(huán)狀二核苷酸（CDN）開發(fā)的STING激動劑由于代謝穩(wěn)定性不高，導(dǎo)致它們需要通過腫瘤內(nèi)注射的方法給藥。這種給藥方式給STING激動劑的使用帶來很多局限。

日前，頂級期刊《科學(xué)》雜志上發(fā)表了兩個(gè)不同團(tuán)隊(duì)的研究，分別發(fā)現(xiàn)非核苷類小分子STING激動劑，具有良好的穩(wěn)定性，在動物模型中能夠通過口服或注射進(jìn)行全身性給藥，展現(xiàn)出可喜的抗癌活性。

兩個(gè)科學(xué)團(tuán)隊(duì)分別通過高通量篩選開發(fā)出名為SR-717和MSA-2的STING小分子激動劑。這兩款激動劑都通過與STING蛋白結(jié)合，將STING的蛋白構(gòu)象固定的“關(guān)閉”狀態(tài)。在體外細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型中，它們都能夠表現(xiàn)出刺激干擾素β和IL-6等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)CD8陽性T細(xì)胞的激活，縮小腫瘤體積的效果。由默沙東（MSD）公司的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的MSA-2只有在形成二聚體的情況下才能夠與STING結(jié)合，而腫瘤微環(huán)境的酸性條件更有利于MSA-2的二聚化。這意味著口服MSA-2雖然是全身性給藥，但是具有潛在的腫瘤特異性，進(jìn)一步提高了安全性和耐受性。與PD-1抑制劑聯(lián)用，它在小鼠腫瘤模型中能夠進(jìn)一步提高動物的生存期。由于STING蛋白同時(shí)存在健康細(xì)胞中，因此全身性給藥的STING激動劑需要解決的一個(gè)難題是如何在刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)，不導(dǎo)致健康細(xì)胞中的過度炎性反應(yīng)。如果這類激動劑能夠得到進(jìn)一步優(yōu)化，它們將具有革新免疫療法領(lǐng)域的潛力。