滕秀涵 陳忠軍 楊 穎 胡 騰 張 鑫 孫 威※

腦血管病是目前臨床上最常見的疾病之一，又稱腦卒中或中風，其中約3/4患者為缺血性腦血管病，老年人是高發(fā)群體，隨著我國社會老齡化程度的加劇，其發(fā)病率不斷增加且呈年輕化趨勢[1，2]。WHO相關調查顯示，腦血管疾病在世界死亡疾病中居第二位，其致殘率高居首位，給患者的生命健康帶來嚴重威脅[3]。缺血性腦卒中通常是因血管狹窄或閉塞導致腦部血液循環(huán)障礙引發(fā)缺血缺氧，出現腦組織局限性的缺血性壞死或軟化，其發(fā)病的危險因素主要有動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓及吸煙飲酒等[4]。目前對缺血性腦血管疾病的治療方法包括抗凝、抗血小板、溶栓、神經保護及外科治療等[5]。近些年隨著醫(yī)學材料學、工程學的不斷進步，早期血管介入治療手術在臨床上被越來越多地應用，已成為缺血性腦血管疾病治療的主要手段之一[6]。蛋白C(PC)和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)是防止血栓形成及平衡凝血過程的重要抗凝物質[7]。一氧化碳具有重要的生理與病理生理的作用，可通過環(huán)磷酸鳥苷信號轉導，發(fā)揮血管系統的血壓調控及保護作用[8]。本研究通過對老年缺血性腦血管病患者給予氯吡格雷聯合介入治療，分析其對PC、AT-Ⅲ及一氧化碳水平的影響，以期為缺血性腦血管病的防治提供依據。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選擇大連市第三人民醫(yī)院和大連市中心醫(yī)院2016年7月至2018年6月收治的老年缺血性腦卒中患者120例，按照隨機數字法分為觀察組和對照組兩組，各60例。納入標準：①符合缺血性腦卒中的診斷標準[9]，并經影像學確診為大血管閉塞；②發(fā)病后6小時內入院；③患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①有蛛網膜下腔出血等相關腦出血史者；②生命體征極不穩(wěn)者；③藥物無法控制的嚴重高血壓及糖尿病者；④妊娠哺乳期患者；⑤依從性差，中途退出者。對照組中男性26例，女性34例，年齡60～73歲，平均年齡(61.68±5.37)歲；BMI指數為(23.14±2.42)kg/m2；前循環(huán)大血管閉塞者27例，后循環(huán)大血管閉塞者33例。觀察組男性27例，女性33例，年齡60～75歲，平均年齡(61.82±5.65)歲；BMI指數為(23.25±2.35)kg/m2；前循環(huán)大血管閉塞者28例，后循環(huán)大血管閉塞者32例。兩組基線資料差異不顯著，不具有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院后進行血常規(guī)、凝血、生化檢查，進行靜脈溶栓，與此同時，進行介入取栓術，術后對照組采用常規(guī)藥物治療，按照100mg/d的劑量阿司匹林(生產廠家：德國拜耳醫(yī)藥保健公司，生產批號：BJ30874，國藥準字：J20080078)治療，并給予患者進行吸氧、補液、糾正電解質紊亂等常規(guī)治療。觀察組在此基礎上，按照75mg/d劑量口服氯吡格雷片(生產廠家：杭州賽諾菲，生產批號：6A453，國藥準字：J20080090)，并長期服用維持1年。

1.3 評價指標 (1)治療前后，對兩組患者清晨空腹(禁食8小時)時采集靜脈血3～5ml，采用ELISA法對血清炎性因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)的濃度檢測，按照試劑盒(上海易利生物科技有限公司生產)操作說明書進行操作。(2)采用LBY-N6B型血液流變學分析儀(北京普利生公司)對兩組治療前后血流變學水平進行檢測，相關指標包括：高切黏度(HBV)、低切黏度(LBV)、血漿黏度(PV)、紅細胞聚集指數(EAI)及血細胞比容(HCT)。(3)采用散射比濁法對PC活性測定，采用發(fā)色底物法對AT-Ⅲ活性進行測定，相關試劑盒均由美國德靈(DEDA BAHRING)公司提供。(4)治療前后采集兩組患者動脈血，采用分光光度法對血液中一氧化碳水平進行測定，通過使用ABL 700型分光光度血氣分析儀(丹麥ABL公司)測定血中碳氧血紅蛋白(CHbO2)的含量水平對一氧化碳水平進行評估。(5)對治療后兩組患者的療效進行觀察，其中療效判定標準：按照中國腦卒中患者臨床神經功能缺損評分標準評分進行評價，①痊愈：治療后，評分減少≥90%；②顯效：治療后，46%≤評分減少≤89%；③有效：治療后，18%≤評分減少≤45%；④無效：治療后評分減少≤17%，或評分增加。治療總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

2.結果

2.1 治療前后兩組血液流變學水平比較 與治療前相比，兩組HBV、LBV、PV、EAI及HCT水平均明顯下降，且觀察組比對照組下降更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后兩組血液流變學水平比較

2.2 治療前后兩組血清炎癥水平比較 與治療前相比，兩組hs-CRP、TNF-ɑ、IL-6水平明顯降低，且觀察組比對照組下降更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組血清炎癥水平比較

2.3 治療前后兩組PC、AT-Ⅲ、一氧化碳變化情況 治療后兩組PC、AT-Ⅲ以及CHbO2水平均明顯上升，且觀察組比對照組更加明顯(P<0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組PC、AT-Ⅲ、一氧化碳變化情況

2.4 兩組臨床療效情況比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

3.討論

根據流行病學相關調查結果顯示，我國缺血性腦血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升及年輕化趨勢，給人類健康帶來嚴重的危險[10]。缺血性腦血管病的發(fā)病機制為受各種因素影響，患者顱內外動脈及動脈內皮受損，出現動脈粥樣硬化斑塊、血管狹窄，從而導致局部腦組織動脈血流灌注不足或停止供血，氧氣及營養(yǎng)物質供應不及時，局部組織出現壞死[11]。臨床上對缺血性腦血管病的治療方式包括抗血小板、溶栓、抗凝、神經保護及外科手術治療，但多數患者預后不良[12]。血管介入治療可縮短老年缺血性腦血管病患者的血管開通時間，最大限度減少其臨床癥狀，其可與靜脈溶栓相輔相成，相互配合，提高治療效果[13]。

缺血性腦血管病與血液流變學水平異常有著密切關系，血液黏度上升在腦血管缺血中起到關鍵作用[14]。本研究結果顯示，經過治療，兩組患者HBV、LBV、PV、EAI及HCT水平均明顯下降，且觀察組比對照組下降更明顯(P<0.05)。這可能是因為氯吡格雷是一種ADP受體拮抗劑，可對ADP與血小板受體的結合產生抑制，對血小板中活性因子的釋放具有抑制作用，可阻斷血小板的聚集，并可抑制血栓形成，從而可緩解患者血液高聚集、高黏滯與高凝狀態(tài)[15]。

大量研究顯示，缺血性腦血管病的發(fā)生及發(fā)展與體內炎癥反應的關系十分密切[16]。TNF-α是一種重要的炎癥因子，高水平的TNF-α會造成微血管內白細胞聚集黏附，同時促進血管活性物質的合成與分泌，使腦血管發(fā)生收縮，降低患者局部腦組織的血流量，增加毛細血管通透性，破壞血腦屏障功能，使老年缺血性腦血管病患者缺血癥狀加重，促使腦細胞凋亡，損傷神經元[17]。IL-6是一種具有多種生物學活性的細胞因子，在炎癥反應中發(fā)揮著重要作用，高水平的IL-6會加劇膠質細內皮細胞及神經元的損傷[18]。hs-CRS是臨床最常用炎性反應標志物，是心腦血管事件最強的炎性標志物，hs-CRP可促進誘導型NO合酶的合成與分泌，促進血管收縮、血栓形成及白細胞黏附，造成頸動脈血管炎癥反應發(fā)生[19]。本研究結果顯示，經過治療兩組的hs-CRP、TNF-ɑ、IL-6水平明顯降低，且觀察組比對照組下降更明顯(P<0.05)。這是因為通過血管介入治療可將血管內的障礙清理，恢復暢通，緩解動脈粥樣硬化狀況，減少斑塊發(fā)破裂脫落導致的炎癥反應。氯吡格雷可促進被損血管內皮細胞進行自我修復，對血小板中活性因子的釋放起到抑制，從而減少對巨噬細胞誘導，起到抗炎的作用，降低炎癥因子的水平。

近年來凝血系統失調在缺血性腦血管病的病因學研究中引起重視。蛋白C是一種重要的抗凝因子，可占血液抗凝活力的20%以上，當蛋白C缺陷時，會促進缺血性腦血管病的發(fā)生及發(fā)展[20]。AT-Ⅲ是一種生理性抗凝因子，對維持凝血平衡起到重要作用，當AT-Ⅲ活性下降時，機體會處于高凝狀態(tài)，易導致血栓形成[21]。人體內多數一氧化氮可被血紅素降解產生，受血紅素氧合酶(HO)調控，老年缺血性腦血管病患者動脈粥樣硬化損傷時，HO會產生一氧化碳來維持血管的開放[22]。本研究結果顯示，治療后兩組PC、AT-Ⅲ以及CHbO2水平均明顯上升，且觀察組比對照組更加明顯(P<0.05)，這可能是因為氯吡格雷可改善人體凝血功能，并保護血管內皮，從而激活蛋白C的活性，同時改善AT-Ⅲ生成障礙。氯吡格雷可內皮細胞或平滑肌細胞內誘導HO表達，形成第二道抗氧化防御屏障，同時產生的一氧化碳維持血管的開放，起到舒張血管作用，并抵抗血管的氧化損傷。

綜上所述，對老年缺血性腦血管病患者給予氯吡格雷聯合介入治療，可明顯降低機體炎癥反應，促進患者凝血功能，擴張血管、緩解局部缺血，值得臨床深入研究。