魏磊，劉翠華

作者單位：鄭州大學附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院腎臟風濕科，河南 鄭州450000

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是兒童全身性血管炎的常見病因，約15%～60%的過敏性紫癜可繼發(fā)紫癜性腎炎（henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN）［1］。HSPN以腎小球系膜細胞增殖及基質增生為主要病理改變，多數(shù)病兒經對癥治療預后良好，但也有部分病兒可出現(xiàn)進行性腎損傷。糖皮質激素是HSPN的常見治療藥物，可通過抑制免疫應答發(fā)揮治療效果，但這類藥物多存在一定毒副作用，且療效具有個體差異，因此尋找更安全、有效的治療方法非常重要［2-3］。中醫(yī)治療各類型腎炎均有一定體會，益腎化濕顆粒方源于《脾胃論》，由人參、白術、茯苓、黃芪、澤瀉、清半夏、羌活、獨活、防風、柴胡等中藥制成，具有益腎化濕、利水消腫等功效［4］。既往有研究證實其在慢性腎小球腎炎、早期糖尿病腎病、狼瘡性腎炎方面的確切療效［5-6］，但其應用于HSPN方面的效果仍不明確。本研究將益腎化濕顆粒應用于臨床，分析其對病兒腎功能及免疫應答的影響，探討其療效及可能的機制，為HSPN的治療提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年11月間鄭州大學附屬兒童醫(yī)院收治的126例HSPN病兒納入研究，納入標準：符合中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組制定的紫癜性腎炎標準［7］；年齡范圍為2～14歲；病程≤35 d；出現(xiàn)血尿、蛋白尿癥狀。排除標準：合并嚴重心、肝、腎等重要器官器質性障礙病兒；先天腎臟畸形、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性腎小球腎炎引起的腎臟疾??；凝血功能障礙病兒；存在嚴重感染性疾病的病兒；治療前1個月已進行激素及免疫治療；監(jiān)護人不能配合診療的病例。采用信封法將病兒分為常規(guī)組及聯(lián)合組，每組63例。兩組病兒性別組成、年齡、病程及腎臟情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，病兒或其監(jiān)護人對研究知情同意。

1.2 方法 常規(guī)組：病程急性期病兒保持臥床休息，避免接觸過敏原；給予1.5～2 mg/kg潑尼松治療，單日最大劑量不超過60 mg，口服4周后改隔日口服，隔日口服4周后逐漸減量。聯(lián)合組：在常規(guī)組治療基礎上給予益腎化濕顆粒治療，益腎化濕顆粒組方：黨參5～10 g、黃芪10～15 g、茯苓5～10 g、白術5～10 g、澤瀉5～10 g、防風3～6 g、柴胡3～6 g、陳皮5～10 g、白芍5～10 g、甘草3 g、生姜3 g、大棗3 g。每日1劑，分兩次沖服。

1.3 觀察指標 于治療前及治療8周后采集病兒外周血標本，分離血清進行檢測，收集24 h尿液標本，檢測胱抑素C（CysC）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、24h尿微量白蛋白（24 hUmAlb）水平，其中CysC測定采用顆粒增強免疫比濁法，β2-MG及24 h尿微量白蛋白采用免疫比濁法，均采用HITACHI 7600-020全自動生化分析儀上進行檢測。

于治療前后采集病兒外周靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Th1、Th2及Th17相關的細胞因子，包括Th1相關細胞因子白介素-2（IL-2）、干擾素γ（IFN-γ），Th2相關細胞因子白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10），Th17相關細胞因子白介素-17（IL-17）水平。

1.4 療效評價 根據(jù)病兒臨床癥狀、腎功能恢復情況進行療效評價：臨床控制，尿常規(guī)蛋白轉陰，24 h尿蛋白定量小于0.2 g，腎功能指標恢復正常水平；顯效，尿常規(guī)蛋白減少2+，24 h尿蛋白定量較治療前減少40%及以上，腎功能基本趨近正常；有效，尿常規(guī)蛋白減少+，24 h尿蛋白定量較治療前減少但減少不足40%，腎功能有所改善；無效，各實驗室檢查均無明顯改善甚至加重?？傆行剩?00%-無效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0進行統(tǒng)計學分析，治療總有效率等計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較行χ2檢驗及Fisher精確檢驗，等級資料比較行秩和檢驗；腎功能指標及細胞因子相關指標以s表示，組間比較行t檢驗，檢驗水準ɑ＝0.05。

2 結果

2.1 兩組病兒臨床療效評價 常規(guī)組及聯(lián)合組病兒治療總有效率分別為82.54%、95.24%，聯(lián)合組總有效率大于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組紫癜性腎炎病兒臨床療效比較/例（%）

表1 兩組紫癜性腎炎病兒一般資料比較

2.2 兩組病兒腎功能相關指標比較 兩組病兒治療前CysC、β2-MG、24 hUmAlb等腎功能指標比較均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后各指標明顯下降（P＜0.05），聯(lián)合組下降幅度明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組病兒細胞免疫應答相關指標比較 治療前兩組病兒IL-2、IFN-γ、IL-5、IL-10及IL-17等指標比較均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后IL-2、IFN-γ水平升高（P＜0.05），IL-5、IL-10、IL-17水平降低（P＜0.05），聯(lián)合組病兒指標升高或降低幅度大于常規(guī)組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 安全性評價 兩組病兒治療中均出現(xiàn)不同程度并發(fā)癥，兩組病兒總體不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表3 兩組紫癜性腎炎病兒腎功能相關指標比較/（mg/L，s）

表3 兩組紫癜性腎炎病兒腎功能相關指標比較/（mg/L，s）

注：CysC為胱抑素C，β2-MG為尿β2微球蛋白，24 hUmAlb為24 h尿微量白蛋白

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表4 兩組紫癜性腎炎病兒細胞免疫應答相關指標比較/（pg/mL，s）

表4 兩組紫癜性腎炎病兒細胞免疫應答相關指標比較/（pg/mL，s）

注：IL為白細胞介素，IFN-γ為干擾素γ

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表5 兩組紫癜性腎炎病兒治療中的不良反應分析/例（%）

3 討論

HSPN有發(fā)展到腎衰竭及晚期腎病的風險，腎臟受累是影響HSP病兒長期預后的主要因素［8］。目前對于嚴重的HSPN病兒多采用糖皮質激素維持治療，糖皮質激素具有強效抗炎、免疫抑制作用，可有效抑制免疫反應造成的腎臟損傷，但長期服用可導致病兒肥胖、免疫力下降、骨質疏松及高血壓等不良反應，因此在激素治療基礎上探索更安全、有效的治療方法成為目前研究的重要課題。

中醫(yī)治療腎病有一定歷史，中醫(yī)認為腎病屬本虛標實之癥，本虛以脾腎虧虛為主，健脾益腎、利水消腫為治療腎虛的要則［9］。益腎化濕顆粒來源于《脾胃論》，方中黨參、黃芪補中益氣，人參補氣生津，動物實驗表明其人參皂苷有抑制腎病大鼠腎小管細胞凋亡的作用，人參多糖也可延緩糖尿病腎病大鼠腎纖維化進程的作用［10-11］；黃芪健脾益中，具有利尿、益衛(wèi)固表等功效，現(xiàn)代藥理學也證實黃芪及含黃芪經方對腎病綜合征有較好的臨床效果［12］；白術補脾祛濕，是利尿良藥；茯苓、澤瀉滲濕利水，動物實驗表明，茯苓提取物可抑制腎病綜合征大鼠尿蛋白的排泄、血清總蛋白的減少，同時也可改變血清膽固醇水平及細胞因子水平紊亂現(xiàn)象［13］；防風有祛風盛濕之效，而柴胡具清升之性，諸藥配伍有升陽補脾、利水消腫之功效。本研究將CysC、β2-MG、24 hUmAlb等指標作為研究對象，其中CysC是目前公認的反映腎功能敏感指標，在腎功能變化初期即可檢測出來，β2-MG是可被腎小球吸收的小分子蛋白質，其在尿液中的變化也可提示腎小球功能的變化，24hUmAlb是可宏觀反映尿蛋白含量的指標，其也可反映腎臟功能的變化。本研究結果顯示，在糖皮質激素基礎上聯(lián)合使用益腎化濕顆粒病兒CysC、β2-MG、24hUmAlb等腎功能指標均明顯改善，且治療后各指標明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，提示在糖皮質激素基礎上聯(lián)合使用益腎化濕顆?？奢^為有效的改善HSPN病兒的腎功能，減輕病兒腎臟受累現(xiàn)象。

HSP的發(fā)病機制目前尚不明確，多數(shù)學者認為其與免疫球蛋白IgA介導的免疫反應相關，免疫應答產生的抗原抗體復合物可沉積在血管管壁上，激活機體補體系統(tǒng)，引發(fā)全身性血管反應［14-15］。既往研究證實，HSPN病兒存在免疫功能異?，F(xiàn)象，其中以Th1、Th2和Th17相關免疫應答最為明顯［16］。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，可促進細胞內病原的清除，介導細胞免疫反應泌；Th2細胞主要分泌IL-5、IL-10，主要促進胞外病原體的清除及介導體液免疫反應，正常狀態(tài)下，Th1/Th2數(shù)量及功能保持平衡，但HSP等多種免疫性疾病中均可觀測到該平衡的破壞。Th17是近年來發(fā)現(xiàn)的新亞型，可分泌細胞因子IL-17、腫瘤壞死因子-α的表達，促進其發(fā)揮促炎及免疫調節(jié)作用。既往研究報道，在HSPN病兒中，可出現(xiàn)Th1細胞功能的抑制的Th2細胞功能的活化，IL-2、IFN-γ等細胞因子的減少可使自然殺傷細胞免疫力降低，清除外來抗原的能力下降；而IL-5、IL-10、IL-17等細胞因子的表達增加則可持續(xù)促進B細胞分泌免疫球蛋白，聚集于腎臟，導致腎臟損傷［16］。本研究結果顯示，常規(guī)組病兒治療后各細胞因子均明顯改善，提示糖皮質激素可通過減輕機體免疫反應達到改善病情的作用，而聯(lián)合使用益腎化濕顆粒的病兒各細胞因子改善幅度更大，提示益腎化濕顆粒也有一定的免疫調節(jié)作用，與陳捷［17］報道的益腎化濕顆?？山档吞悄虿∧I病病兒腫瘤壞死因子-α、白介素-6的結論類似。

另外，對兩組病兒的用藥不良反應及療效進行分析顯示，聯(lián)合使用益腎化濕顆粒的病兒治療有效性高于常規(guī)治療病兒，而不良反應未見明顯差異，提示在糖皮質激素基礎上聯(lián)合用藥安全性較好，療效更佳。但本研究觀察時間較短、樣本量存在一定限制，兩種方法的遠期療效及安全性仍有待進一步研究證實。

綜上，益腎化濕顆粒輔助糖皮質激素治療可調節(jié)免疫失衡狀態(tài)，改善HSPN病兒腎功能，提高單一糖皮質激素治療效果，安全性較好。