張偉林, 吳樹瀚, 張淇釧, 林茂煌

汕頭市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科(廣東汕頭 515031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性氣道疾病，是全世界范圍內(nèi)的常見病、多發(fā)病。據(jù)預(yù)估，2020年COPD將成為全球死亡原因的第3位，世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位[1]。而在我國，2015年一項覆蓋66 752名成年人的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，40歲以上人群的COPD患病率高達13.6%[2]。其中，COPD 醫(yī)療費用高支出的一個重要因素是COPD急性加重期(AECOPD)患者的住院治療花費支出，是其主要支出部分。同時，AECOPD對患者的生活質(zhì)量、心理負擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重的負面影響，從而會加速疾病的進展。AECOPD的治療目的是最大化減輕此次急性加重的影響，同時預(yù)防再次急性加重的發(fā)生，其治療管理策略包括使用支氣管舒張劑。目前短效支氣管舒張劑緩解AECOPD的療效已有大量研究。然而，長效支氣管舒張劑(LABD)在AECOPD治療管理中的作用目前尚少有研究。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南建議在患者病情惡化期間盡快開始使用LABD，但是沒有就最佳使用時間提供高質(zhì)量等級的推薦建議。有研究表明，與短效支氣管舒張劑(SABA)相比，使用LABA治療AECOPD，其30 d再入院率有所下降[3]。也有研究闡明了AECOPD患者早期使用LAMA，可以降低成本，且無安全隱患[4]。也有部分研究評估了AECOPD患者使用LABD的療效，但均未評估其最佳使用時間[5-6]。研究AECOPD患者使用LABD的最佳時間，可能有助于改善患者預(yù)后和降低其醫(yī)療支出，因此，本研究旨在評估AECOPD患者住院期間LABD的使用及對其臨床預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性分析，根據(jù)GOLD 2018年修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入吸入支氣管舒張劑(沙丁胺醇400 μg)后FEV1/FVC%<70%的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為具有以下指征之一的患者：(1)孕婦或哺乳期婦女；(2)合并哮喘，或存在支氣管擴張、肺結(jié)核、氣胸；(3)合并肺部或其他部位的惡性腫瘤；(4)未控制的高血壓(收縮壓>200mmHg，舒張壓>100 mmHg)；(5)需要氣管插管行有創(chuàng)呼吸機輔助通氣者；(6)首次住院就診的AECOPD患者；(7)病情不穩(wěn)定，自動出院者。根據(jù)以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入了68例從2018年1—12月在汕頭市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療的AECOPD患者。

1.2 分組 將研究對象根據(jù)入院后LABD使用時間分為2組：早期LABD組定義為入院后24 h內(nèi)使用；入院24 h后接受LABD治療或住院期間未接受LABD治療的患者分為晚期/無LABD組。

1.3 觀察指標(biāo) 回顧性收集研究對象的病歷資料包括一般資料(包括年齡、性別、吸煙指數(shù)等)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)、既往吸入藥物使用情況、入院時生命體征(血氧飽和度、心率、收縮壓)、住院時間等。同時，收集患者近1年門診或住院期間肺通氣功能檢查結(jié)果(FEV1%Pred)。我院肺通氣功能測定儀器采用德國Jaeger公司生產(chǎn)的MASTER SCREEN系列肺功能儀，且按照最新版中國肺功能檢查指南[7]，完成肺通氣功能檢查。肺功能評估參照GOLD分級標(biāo)準(zhǔn)：1級(輕度)：FEV1%Pred≥80%；2級(中度)：50%≤FEV1%Pred<80%；3級(重度)：30%≤FEV1%Pred<50%；4級(極重度)：FEV1%Pred <30%或存在慢性呼吸衰竭。

2 結(jié)果

2.1 LABD分組AECOPD患者一般資料、住院時間參數(shù)比較及既往吸入藥物使用情況 共納入68例研究對象，其中，39例為早期LABD組，29例為晚期/無LABD組。兩組的基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義，68例研究對象中男58例，平均(66.15±6.44)歲，平均吸煙指數(shù)為(1 025.00±391.09)支/年，兩組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期組患者肺通氣功能FEV1% Pred與晚期/無組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.09)。兩組研究對象中住院時間分別為(12.05±2.89)d、(12.10±2.83)d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.94)。其中，幾乎所有研究對象住院期間都接受了SABD治療(P=0.096)。見表1。本研究中早期組患者入院前有吸入藥物使用情況(包括SABD、LAMA、ICS+LABA)者為30例， 晚期/無LABD組為24例，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.556)。進一步分析得出，細分不同吸入藥物使用情況后，兩組患者使用情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.761)。見表2。

項目早期LABD組(n=39)晚期/無LABD組(n=29)P值性別(例)0.855 男3325 女64年齡(歲)66.28±6.3065.97±6.710.843吸煙指數(shù)(支/年)1 033.33±392.251 013.79±396.160.840HR(次/min)96.76±8.26102.00±6.400.006SBP(mmHg)116.00±13.10119.10±10.460.297FEV1%Pred55.13±16.7261.62±13.550.091住院時間(d)12.05±2.8912.10±2.830.941HBP[例(%)]23(59.0)18(62.1)0.796DM[例(%)]26(66.7)21(72.4)0.612入院前用藥史[例(%)]30(76.9)24(82.8)0.556SABD(住院期間)[例(%)]39(100) 27(93.1)0.096

HR：入院時心率；SBP：入院時收縮壓；FEV1：一秒量；HBP：高血壓??；DM：糖尿?。籐AMA：長效膽堿能受體阻滯劑；ICS：吸入性激素；LABA：長效β受體激動劑

表2 LABD分組AECOPD患者既往不同吸入藥物使用情況差異 例(%)

2.2 住院時間與相關(guān)參數(shù)相關(guān)關(guān)系分析 通過分析住院時間與年齡、吸煙指數(shù)、FEV1%Pred之間的Spearman等級相關(guān)系數(shù)，住院時間與FEV1%Pred呈負相關(guān)(r<0，P<0.05)；與年齡、吸煙指數(shù)呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)。見表3。

表3 住院時間與相關(guān)參數(shù)相關(guān)關(guān)系分析結(jié)果

2.3 既往不同吸入藥物使用情況下住院時間的差異分析 通過分析兩組研究對象既往不同吸入藥物使用情況下的住院時間可見(表4)，既往無用藥史的患者中，早期組的住院時間為(8.22±0.83)d，顯著少于晚期/無組(10.00±0.71)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。有用藥史的患者則差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

項目早期LABD組(n=39)晚期/無LABD組(n=29)P值入院前用藥史(吸入藥物) 無用藥史8.22±0.8310.00±0.710.002 SABD12.00±1.6611.00±2.110.270 LAMA12.20±1.3211.14±2.040.211 ICS+LABA15.09±2.0216.14±0.690.207

3 討論

目前， COPD已成為一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多見病，而AECOPD則是原有呼吸道癥狀的急劇惡化，導(dǎo)致需要額外的治療。據(jù)研究，COPD患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，病死率高，由此帶來的經(jīng)濟負擔(dān)重[1]。AECOPD的本質(zhì)，是在慢性氣道炎癥的基礎(chǔ)發(fā)生炎癥的加劇，使支氣管結(jié)構(gòu)改變、小氣道實質(zhì)狹窄和肺實質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致肺泡和小氣道的附著喪失以及肺彈性回縮力降低，無法維持氣道通暢。因此，支氣管舒張劑是COPD患者穩(wěn)定期及急性加重期管理的基石。而SABD已被多項研究證實可以改善AECOPD患者臨床癥狀和肺功能，通過霧化吸入SABD是臨床上常用的AECOPD治療方法[8]。在本研究中，所有研究對象住院期間均有霧化吸入SABD治療，排除了SABD對本研究主要目的的影響。

而關(guān)于LABD，當(dāng)前尚無臨床研究評價其在AECOPD中的療效。國內(nèi)指南建議維持其應(yīng)用或出院前盡早地開始應(yīng)用[1]。最新版的GOLD指南建議從A組開始使用LABD治療，且建議根據(jù)急性加重病史和臨床癥狀兩個因素，共同制定適當(dāng)?shù)木S持治療方案。已有多項研究表明，上述兩個因素可以更好地預(yù)測COPD患者死亡率和住院率[9-10]。同時，在Di Marco等[5]的研究中，他們隨機選取了21例AECOPD患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療比單一藥物治療肺功能有更大的改善，也闡明了LABD的有效性和安全性。這進一步說明了LABD治療可適用于所有AECOPD患者。本研究中兩組患者FEV1%Pred差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組患者以中重度為主，在急性加重過程中加用LABD是安全的。同時，在本研究中，所有研究對象住院時間與FEV1%Pred呈負相關(guān)，且與年齡、吸煙指數(shù)呈正相關(guān)，這也與既往的研究[11]結(jié)果相似。

在本研究中，早期LABD患者和晚期/無LABD患者的住院時間均為12 d左右，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Lindenauer等[6]對421家醫(yī)院的回顧性隊列研究的研究結(jié)果類似。Bollu等[3]的研究則顯示，適用LABD 的患者再入院的風(fēng)險顯著降低，但是類似研究結(jié)果在另外的研究中無法得到驗證。這說明，雖然LABD理論上可以延長支氣管舒張時間，加強SABD療效，但在AECOPD患者住院期間，早期使用LABD不一定能取得顯著的療效。

而在進一步的分析中，既往無使用吸入藥物史的患者，早期組 住院時間為(8.22±0.83)d，較晚期/無組[(10.00±0.71)d]明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，這可能與部分學(xué)者提出的氣道平滑肌細胞上受體耐受性有關(guān)，長期使用舒張劑使受體耐受。因此，在AECOPD患者住院就診過程中，可考慮根據(jù)既往病史制定其使用LABD的治療方案。

本研究對AECOPD住院期間開始LABD的最佳時間有一定的指導(dǎo)意義。但由于研究的回顧性，本研究也有一定的限制，例如沒有記錄開始接受LABD治療的確切時間，晚期/無組患者大多在住院期間沒有接受LABD治療，住院前出現(xiàn)癥狀的時間無法評估等。

本研究未發(fā)現(xiàn)早期LABD患者和晚期/無LABD患者的住院時間的差異，但針對既往無吸入藥物使用史的患者，可考慮早期使用LABD，縮短住院時間。當(dāng)前COPD患者發(fā)病率高，因急性加重住院治療人數(shù)多，未來的研究需要在更大的患者群體中進行，以確定啟動LABD的適當(dāng)時機。