周逸珊， 李誠(chéng)， 劉曉清， 鄭佩燕

廣州呼吸健康研究院(呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科)(廣東廣州 510120)

支氣管哮喘是以氣道炎癥、可逆性氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性為主要特征的一種氣道慢性炎癥性疾病[1]。支氣管哮喘患者常出現(xiàn)胸悶、咳嗽、呼吸困難等癥狀，影響患者的生活質(zhì)量，而目前以糖皮質(zhì)激素為主的治療方法往往會(huì)產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，如口腔念珠菌病、聲音嘶啞、咽炎等。已有研究表明聯(lián)合玉屏風(fēng)顆粒治療過(guò)敏性鼻炎、反復(fù)呼吸道感染，蕁麻疹、小兒原發(fā)性腎病綜合征等免疫性疾病均有較好療效。2017年5月至2019年4月，本研究采用玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑減半用量治療支氣管哮喘患者，為探討減少糖皮質(zhì)激素用藥的可行性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 支氣管哮喘診斷 參照《支氣管哮喘防治指南》[2]。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)輕、中度支氣管哮喘；(2)年齡18～70歲;(3)簽署知情同意書(shū);(4)既往有支氣管激發(fā)/舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性記錄。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等重要臟器功能障礙者;(2)合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者;(3)妊娠或哺乳期婦女;(4)不能配合治療者。

1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)依從性差,未按規(guī)定用藥者;(2)缺少必要檢查,無(wú)法判斷療效,或資料不全,影響療效判斷者;(3)未按規(guī)定時(shí)間復(fù)診,無(wú)法取得聯(lián)系者;(4)治療期間出現(xiàn)呼吸道急性感染超過(guò)2周, 影響療效評(píng)定者。

1.4 一般資料 臨床選擇符合研究標(biāo)準(zhǔn)的哮喘或合并鼻炎患者共46例，采用序貫隨機(jī)分為兩組，每組23例，對(duì)照組因患者未按規(guī)定時(shí)間復(fù)診脫落4例，19例完成研究，聯(lián)合組23例完成研究，合計(jì)42例，其中男18例，女24例。年齡20～68歲，平均(38.5±12.4)歲。兩組患者性別、年齡、家族史體質(zhì)指數(shù)(BMI)等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.5 治療方法 對(duì)照組患者給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg /吸，AstraZeneca AB，瑞典，注冊(cè)證號(hào)：H20090774)治療，早晚各1吸。聯(lián)合組患者給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑，晚上1吸，加用玉屏風(fēng)顆粒(廣東環(huán)球制藥有限公司，品批文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10930036)沖服，3次/d，1次1包。療程12周。

1.6 觀察指標(biāo)和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)監(jiān)測(cè)肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)]，觀察兩組患者治療后哮喘臨床癥狀改善情況。(2)采用哮喘控制測(cè)試(asthma control test, ACT)評(píng)分表評(píng)價(jià)患者哮喘控制情況，選取日常生活、呼吸困難情況、睡眠質(zhì)量、哮喘控制情況4個(gè)項(xiàng)目，得分與哮喘控制情況成正比。(3)采用迷你哮喘生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷(mini asthma quality of life questionnaire，MiniAQLQ)評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，選取癥狀、活動(dòng)能力、情感功能、環(huán)境刺激4個(gè)項(xiàng)目，得分與生活質(zhì)量成正比。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)表示，使用Pearson2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(P25,P75)]表示，用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺功能對(duì)比 對(duì)照組和聯(lián)合組兩組間治療前、后肺功能(FVC、FEV1)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組間具有可比性。對(duì)照組和聯(lián)合組組內(nèi)治療前與治療后肺功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的基本資料 例

表2 兩組患者治療前后肺功能對(duì)比 M(P25,P75)

2.2 兩組患者治療過(guò)程哮喘控制情況 對(duì)照組和聯(lián)合組兩組間比較治療前、后ACT各項(xiàng)分?jǐn)?shù)(生活能力、呼吸困難情況、睡眠質(zhì)量、哮喘控制情況)及總分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)照組組內(nèi)對(duì)比治療前[16(9,22)]與治療4周[23(12,25)]、8周[23(19,25)]、12周[23(17,25)]ACT總評(píng)分，聯(lián)合組組內(nèi)對(duì)比治療前[17(10,24)]與治療4周[21.5(15,25)]、8周[22(13,25)]、12周[23(14,25)]ACT總評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1 -A)。對(duì)照組組內(nèi)對(duì)比治療前[3(1,4)]與治療4周[4(3,5)]、8周[4(3,5)]、12周[4(3,5)]生活能力評(píng)分，聯(lián)合組組內(nèi)對(duì)比治療前[3(1,5)]與治療4周[4(2,5)]、8周[5(2,5)]、12周[5(2,5)]生活能力評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1- B)，表明兩組患者哮喘總體控制情況和生活能力均有所改善。對(duì)照組治療8周后[5(4,5)]比治療前[4(1,5)]呼吸困難情況評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而聯(lián)合組治療4周[5(2,5)]、8周[5(2,5)]、12周[5(4,5)]比治療前[4(1,5)]，呼吸困難情況評(píng)分顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明聯(lián)合組對(duì)患者呼吸困難癥狀改善較對(duì)照組佳(圖1-C)。對(duì)照組治療4周[5(2,5)]、8周[5(4,5)]、12周[5(4,5)]均比治療前[2(1,5)]睡眠質(zhì)量評(píng)分顯著升高，而聯(lián)合組治療4周[5(2,5)]、12周[5(3,5)]比治療前[4(1,5)]睡眠質(zhì)量評(píng)分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1-D)。對(duì)照組治療4周[4(3,5)]、8周[4(3,5)]比治療前[3(1,5)]哮喘控制評(píng)分升高，而聯(lián)合組治療4周[4(3,5)]、8周[4(3,5)]、12周[4(2,5)] 比治療前[3(1,5)]哮喘控制評(píng)分均升高(P<0.05)(圖1-E)，可能提示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，玉屏風(fēng)聯(lián)合治療對(duì)于控制哮喘效果更好。兩組患者治療4周較治療前ACT總分明顯升高，治療8周和12周維持4周時(shí)的哮喘控制狀態(tài)(圖1-A)。

A:ACT總分；B:生活能力分?jǐn)?shù)；C:呼吸困難情況分?jǐn)?shù)；D:睡眠質(zhì)量分?jǐn)?shù)；E:控制情況分?jǐn)?shù)

2.3 兩組患者治療過(guò)程MiniAQLQ評(píng)分 對(duì)照組和聯(lián)合組兩組間比較治療前、后MiniAQLQ總分及各項(xiàng)分?jǐn)?shù)(選取癥狀、活動(dòng)能力、情感功能、環(huán)境刺激)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

對(duì)照組對(duì)比治療前[68(46,82)]與治療4周[73(47,102)]、8周[79(57,102)]、12周[84(55,104)]MiniAQLQ總評(píng)分,聯(lián)合組對(duì)比治療前[69(35,99)]與治療4周[79(51,104)]、8周[77(51,103)]、12周[82(60,104)]MiniAQLQ總評(píng)分,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組患者總體情況有所改善(圖2-A)。

對(duì)照組對(duì)比治療前[21(17,28)]與治療4周[26(19,33)]、8周[27(20,34)]、12周[28(20,35)]臨床癥狀評(píng)分,聯(lián)合組對(duì)比治療前[22(10,31)]與治療4周[27.5(19,34)]、8周[26(18,35)]、12周[30(20,35)]臨床癥狀評(píng)分,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組患者臨床癥狀有所改善(圖2-B)。

對(duì)照組對(duì)比治療前[12(5,17)]與治療4周[15(10,21)]、8周[17(8,21)]、12周[18(8,21)]情感功能評(píng)分,聯(lián)合組對(duì)比治療前[13(9,21)]與治療4周[15.5(8,21)]、8周[16(8,21)]、12周[16(11,21)]情感功能評(píng)分,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組患者情感功能有所改善(圖2-C)。

對(duì)照組對(duì)比治療前[21.5(8,28)]與治療4周[23(11,28)]、8周[22(16,28)]、12周[21.5(16,28)]活動(dòng)能力評(píng)分，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組對(duì)比治療前[19(8,28)]與治療4周[22.5(15,28)]、8周[22(17,28)]、12周[21(15,28)]活動(dòng)能力評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合組對(duì)患者活動(dòng)能力的改善更佳(圖2-D)。

對(duì)照組對(duì)比治療前[12(3,19)]與治療4周[13(7,21)]、8周[12(7,21)]環(huán)境刺激評(píng)分，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組對(duì)比治療前[13(6,20)]與治療8周[15(7,21)]環(huán)境刺激評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明治療過(guò)程中兩組患者對(duì)環(huán)境的刺激反應(yīng)有改善(圖2-E)。

聯(lián)合組治療4周后，總分明顯上升，治療8周和12周維持4周時(shí)的哮喘控制狀態(tài)。對(duì)照組治療4周后總分上升，治療8周對(duì)比治療4周總分有所上升，治療12周維持8周時(shí)的分?jǐn)?shù)(圖2-A)。提示聯(lián)合組較對(duì)照組更快達(dá)到相同治療效果。

3 討論

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是臨床較為常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，目前全球約有3億人因哮喘受累，我國(guó)約有3 000萬(wàn)哮喘患者，且哮喘發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)[3]。哮喘目前尚不能根治，但長(zhǎng)期規(guī)范化治療可使哮喘癥狀得到良好控制，乃至不發(fā)作。治療哮喘的常規(guī)藥物是吸入型糖皮質(zhì)激素及β2受體激動(dòng)劑等，但是已有文獻(xiàn)顯示，吸入糖皮質(zhì)激素會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，局部不良反應(yīng)包括口腔念珠菌病、咳嗽、聲音嘶啞、咽部刺痛、咽炎等，全身性不良反應(yīng)包括對(duì)兒童身高的影響、對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制及對(duì)骨骼代謝的影響[4]。

哮喘在中醫(yī)屬哮證范疇，其發(fā)生乃宿痰內(nèi)伏于肺，復(fù)加外邪、勞倦等誘因觸引，以致痰氣交阻氣道攣急，肺失宣降所致。哮喘反復(fù)發(fā)作會(huì)傷及肺、脾、腎三臟，表現(xiàn)為肺、脾、腎等臟氣虛弱之候，治療當(dāng)以扶正祛邪、益氣固表、調(diào)和三臟為主[5]。

玉屏風(fēng)散出自朱丹溪《丹溪心法》，是益氣固表的經(jīng)典方。玉屏風(fēng)散中，黃芪為君藥，補(bǔ)中益氣，內(nèi)可補(bǔ)脾肺之氣，外可衛(wèi)表，具有抗菌、抑制病毒、提高免疫功能的作用；白術(shù)健脾益氣，其能夠增強(qiáng)清除體內(nèi)自由基的能力，抗氧化作用明顯，與黃芪合用二者共奏益氣固表之功；防風(fēng)可祛風(fēng)驅(qū)邪，而防風(fēng)多糖與揮發(fā)性成分能提高機(jī)體免疫力，同時(shí)還具有有效的抗炎作用[6-7]。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)[8]，玉屏風(fēng)散對(duì)免疫系統(tǒng)效應(yīng)較為肯定，其對(duì)體液免疫、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)作用。

布地奈德福莫特羅粉吸入劑是布地奈德和福莫特羅的復(fù)合干粉吸入劑型。布地奈德是一種具有很強(qiáng)的局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可直接作用于局部炎癥細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞、抑制上皮細(xì)胞增生、減少炎癥細(xì)胞滲出、從而降低氣道高反應(yīng)性，緩解哮喘癥狀、改善呼吸功能。福莫特羅是一種新型高選擇性長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，起效迅速、作用持久，能解除支氣管痙攣，持久地舒張支氣管，控制哮喘癥狀[9]。

玉屏風(fēng)散從整體出發(fā)，以補(bǔ)肺益氣、充實(shí)肌表，糾正陰陽(yáng)失衡的疾病狀態(tài)，使外有所衛(wèi)、外邪難以乘隙感觸，其具有療效好，毒不良反應(yīng)低，增強(qiáng)機(jī)體免疫力的優(yōu)勢(shì)。以往研究已證實(shí)，玉屏風(fēng)在臨床上用于治療過(guò)敏性鼻炎療效顯著[10]，口服氯雷他定片加服玉屏風(fēng)顆粒的鼻炎患者，癥狀評(píng)分、免疫功能水平情況[白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TFN-α)、γ干擾素(IFN-γ)]均優(yōu)于單純口服氯雷他定片的患者[11]；玉屏風(fēng)顆粒能顯著提高治療小兒反復(fù)呼吸道感染的有效率，明顯降低復(fù)發(fā)率，提高患兒免疫力[12-14]；治療蕁麻疹，常規(guī)使用抗組胺藥的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用玉屏風(fēng)顆粒，療效優(yōu)于單純使用抗組胺藥或玉屏風(fēng)顆粒，且復(fù)發(fā)率與不良反應(yīng)發(fā)生率較低，比單純使用抗組胺藥更安全可靠[15-17]。玉屏風(fēng)顆粒治療小兒原發(fā)性腎病綜合征取得較好療效，能有效提高患兒體液免疫(IgA、IgG、IgM)水平及T細(xì)胞亞群(CD4+水平、CD4+/CD8+的比值),可減少激素用量，降低感染及復(fù)發(fā)率，提高患兒免疫水平[18-19]。

A:MiniAQLQ總分；B:臨床癥狀分?jǐn)?shù)；C:情感功能分?jǐn)?shù)；D:活動(dòng)能力分?jǐn)?shù)；E:環(huán)境刺激分?jǐn)?shù)

本研究結(jié)果比較顯示，治療前后兩組肺功能(FEV1、FVC)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組在提高患者生活質(zhì)量和哮喘控制等方面療效相等，說(shuō)明玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療支氣管哮喘療效及安全性與對(duì)照組相等，這提示可用玉屏風(fēng)聯(lián)合激素類(lèi)藥物治療哮喘，以減少激素用藥。已有研究證實(shí)，對(duì)處于緩解期的支氣管哮喘患兒給予玉屏風(fēng)散加減治療，不僅具有顯著效果，還可改善細(xì)胞免疫功能[20]，降低復(fù)發(fā)率[21]。而霧化吸入布地奈德聯(lián)合玉屏風(fēng)顆粒治療哮喘兒童急性發(fā)作，可使患兒臨床癥狀迅速緩解[22]。玉屏風(fēng)散聯(lián)合舒利迭吸入治療支氣管哮喘合并過(guò)敏性鼻炎，可減輕患者癥狀，改善患者肺功能，使治療效果提高[23]。黃錦標(biāo)等[24]研究結(jié)果表明，玉屏風(fēng)散治療小兒哮喘可顯著改善患兒的免疫功能，降低哮喘的復(fù)發(fā)率。付仕強(qiáng)等[25]的研究表明玉屏風(fēng)聯(lián)合丙酸氟替卡松治療小兒哮喘可改善患兒臨床癥狀, 縮短癥狀消失時(shí)間，提高其肺功能。以上研究與本研究結(jié)果一致，故玉屏風(fēng)顆粒與布地奈德福莫特羅粉吸入劑聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用治療支氣管哮喘，緩解患者哮喘癥狀，提高患者體質(zhì)。但以上研究均是基礎(chǔ)用藥聯(lián)合玉屏風(fēng)顆粒治療哮喘，未減少激素用量，不良反應(yīng)的發(fā)生率并未降低。而本研究對(duì)照組采用減半激素用量聯(lián)合玉屏風(fēng)顆粒的治療方案，就結(jié)果顯示，減半激素用量并未降低療效，反而減少激素用藥，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床推薦使用。

綜上所述，玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療支氣管哮喘有可觀療效，具有較好的安全性，可降低激素類(lèi)藥物的使用劑量或頻次。