鄭飛浪 程林忠

1. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，山西長(zhǎng)治 046000；2. 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院藥學(xué)部，山西長(zhǎng)治 046000

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于女性子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性中發(fā)生率較高。子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，每年有較多的新發(fā)病例，目前是導(dǎo)致女性死亡的婦科惡性腫瘤之一。近年來(lái)，隨著城市和農(nóng)村大氣環(huán)境的污染和人民不健康生活方式的增多，國(guó)內(nèi)一些流行病學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率亦逐年升高，目前僅次于宮頸癌，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位[1-4]。

當(dāng)前，子宮內(nèi)膜癌的治療方法主要以手術(shù)治療為主，輔助以放療、化療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療，手術(shù)后化療為主要的治療手段，但是腫瘤化療存在較高風(fēng)險(xiǎn)，且子宮內(nèi)膜癌骨轉(zhuǎn)移患者化療周期長(zhǎng)，并發(fā)癥多，患者除了要經(jīng)受疾病對(duì)身體的損害，還要受到治療藥物尤其是化療藥物引發(fā)的傷，臨床藥師可根據(jù)自己專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)知識(shí)，結(jié)合患者具體的用藥信息，為患者個(gè)體化治療用藥方案提出合理性建議，預(yù)防并及時(shí)處理由于藥物引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥和化療及輔助藥物的不良反應(yīng)，減少患者身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者用藥依從性，提高治療質(zhì)量。本文以1 例子宮內(nèi)膜癌骨轉(zhuǎn)移患者為例，闡述臨床藥師對(duì)腫瘤化療患者藥物治療分析，為促進(jìn)臨床合理用藥，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)揮的積極作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，65 歲，患者緣于“經(jīng)期紊亂1 年余” 于2019 年2 月在門(mén)診行診刮術(shù)，術(shù)后病檢示：（宮腔）子宮內(nèi)膜樣腺癌，高分化；送檢宮頸組織中也見(jiàn)癌組織。2019 年2 月24 日于我院婦科行“經(jīng)腹子宮+ 雙附件+ 大網(wǎng)膜切除術(shù)”，術(shù)后病檢結(jié)果提示：1. 子宮內(nèi)膜樣腺癌，中- 高分化，癌組織侵及中肌層及宮頸管；2. 子宮多發(fā)性平滑肌瘤；3. 子宮腺肌?。?. 慢性宮頸炎；5.（雙側(cè)卵巢）囊狀卵泡；6.（雙側(cè)）輸卵管結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常；7. 另見(jiàn)網(wǎng)膜組織中未見(jiàn)瘤組織。2019 年3 月4 日給予紫杉醇脂質(zhì)體210mg、洛鉑50mg 化療1 個(gè)周期。2019 年4月12 日行紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑方案化療1 個(gè)周期。2019 年4 月28 日起行調(diào)強(qiáng)適形放射治療+ 后裝腔內(nèi)放射治療1 個(gè)周期，全盆放療劑量48Gy/24 次，腔內(nèi)5Gy/1 次?，F(xiàn)放療已結(jié)束，擬行全身化療入院，門(mén)診以“子宮內(nèi)膜癌術(shù)后”收住。入院診斷：子宮內(nèi)膜癌術(shù)后腺癌T3aN1M0 Ⅲc 期，kps 評(píng)分：90 分。

1.2 藥物治療方法

子宮內(nèi)膜癌NCCN 指南2018 版推薦的用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移癌的一線化療方案有卡鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 拓樸替康和順鉑/ 吉西他濱。患者前一階段于2019 年3 月4 日給予紫杉醇脂質(zhì)體210mg、洛鉑50mg 靜脈化療1 個(gè)周期。2019 年4 月12 日行紫杉醇脂質(zhì)體+ 順鉑方案化療1 個(gè)周期。療效評(píng)價(jià)患者為疾病穩(wěn)定（SD），無(wú)復(fù)發(fā)的情況，為減少患者化療引起的不良反應(yīng)，并避免化療藥物耐藥，本周期治療選擇紫杉醇和卡鉑[5]。

1.3 用藥分析

結(jié)合患者的病情特點(diǎn)及子宮內(nèi)膜癌化療的相關(guān)臨床治療指南，關(guān)注患者下一步化療方案中的用藥信息，化療期間全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)內(nèi)容包括化療方案、注意事項(xiàng)、給藥劑量、不良反應(yīng)、療程以及用藥教育，并對(duì)用藥過(guò)程中出現(xiàn)的不合理用藥及不良反應(yīng)積極與醫(yī)師溝通及時(shí)干預(yù)[6-7]。

2 具體用藥

患 者 于2019 年7 月9 ～14 日 使 用 生 物 免疫抗腫瘤藥物甘露聚糖肽注射液輔助治療，用量20mL，溶媒為5% 葡萄糖注射液250mL，每日1 次，靜脈滴注；9 日9：00、10 日6：00 和12 日6：00 口服地塞米松片10.5、10.5 和5mg；7 月9 ～10 日使用鹽酸托烷司瓊，用量5mg，溶媒為0.9% 氯化鈉注射液250mL，每日1 次，靜脈滴注；11 ～12 日甲氧氯普胺注射液，用量20mg，溶媒為0.9% 氯化鈉注射液100mL，每日1 次，靜脈滴注；10 日肌注40mg苯海拉明注射液；同日靜脈滴注紫杉醇脂質(zhì)體注射液210mg，溶媒為5% 葡萄糖注射液250mL，卡鉑注射液450mg，溶媒為5% 葡萄糖注射液500mL；12 日注射用唑來(lái)膦酸4mg，靜脈滴注，溶媒為0.9%氯化鈉注射液100mL；12 ～14 日鹽酸曲馬多緩釋片0.1g，每日2 次，口服。

3 病例分析

3.1 化療藥物選擇合理性分析

患者臨床診斷子宮內(nèi)膜癌Ⅲc 期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌NCCN 指南2017 版推薦，局部進(jìn)展、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者常需進(jìn)行最佳支持治療。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的體力狀況決定單純給予最佳支持治療還是最佳支持治療聯(lián)合化療?；颊呷朐后w力狀況KPS 評(píng)分為90 分，所以，根據(jù)指南推薦子宮內(nèi)膜癌治療原則為Ⅲa 期依據(jù)病理分期和腫瘤分化程度，臨床常見(jiàn)的治療方案如下：①化療± 放療或②腫瘤靶向放療± 化療或③盆腔放療± 陰道近距離放療。本病歷患者臨床診斷為：子宮內(nèi)膜癌術(shù)后腺癌T3aN1M0 Ⅲc 期，需要進(jìn)行術(shù)后加化療± 腫瘤靶向放療，而患者2019 年4 月28 日起行調(diào)強(qiáng)適形放射治療+ 后裝腔內(nèi)放射治療1 個(gè)周期，全盆放療劑量48Gy/24 次，腔內(nèi)5Gy/1 次，本周期需進(jìn)行全身治療，全身治療包括激素治療和化療。子宮內(nèi)膜癌NCCN 指南2017 版推薦的用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移癌的一線化療方案有：卡鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 拓樸替康和順鉑/ 吉西他濱。患者前一階段于2019 年3 月4 日給予紫杉醇脂質(zhì)體210mg、洛鉑50mg 化療1 個(gè)周期，2019 年4 月12 日行TP 方案（紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑）化療1 個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)患者為SD，未復(fù)發(fā)的情況。臨床醫(yī)生依據(jù)上次化療周期患者出現(xiàn)中度的胃腸道反應(yīng)，本次化療為減少患者因化療引起的胃腸道不良反應(yīng)，同時(shí)避免化療藥物耐藥，本周期將TP 方案中的順鉑替換為卡鉑，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道卡鉑對(duì)消化道的刺激小于順鉑，卡鉑中的化學(xué)結(jié)構(gòu)較順鉑能減輕因鉑類(lèi)藥物引起的腎功能損害、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)[8]，故治療方案中藥物選擇符合指南和患者個(gè)體化用藥要求。

3.2 紫杉醇致骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)等的監(jiān)測(cè)及用藥分析和建議

紫杉醇主要的不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)及外周神經(jīng)毒性，使用紫杉醇治療的患者有中等程度的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘、胃黏膜損傷等[9]，化療前預(yù)防性予以5-HT3 受體阻滯劑是合理的，可減少患者胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。臨床藥師同時(shí)提醒醫(yī)生應(yīng)關(guān)注患者的血液學(xué)毒性，因?yàn)榛煼桨钢凶仙即己涂ㄣK均有不同程度的骨髓抑制，一起聯(lián)用有疊加作用，出現(xiàn)骨髓抑制的幾率比較高，需要定期查血常規(guī)，必要時(shí)予以細(xì)胞因子對(duì)癥治療，同時(shí)化療期間及化療前后注意監(jiān)測(cè)肝腎功，避免因使用細(xì)胞毒藥物引起的肝腎功能性損傷。紫杉醇類(lèi)藥物引起體液潴留的不良反應(yīng)合理的預(yù)處理可以減輕體液潴留。為預(yù)防體液潴留，給化療患者在給化療藥前口服地塞米松，該患者給予兩次分別服用10.5mg 進(jìn)行預(yù)處理，從而有效降低紫杉醇類(lèi)藥物的毒副反應(yīng)的癥狀。患者用藥后出現(xiàn)指端麻木，臨床藥師建議醫(yī)生給予苯海拉明抗過(guò)敏治療，用藥后，癥狀緩解。

3.3 抗骨轉(zhuǎn)移藥物用藥分析

對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）推薦應(yīng)用雙磷酸鹽類(lèi)藥物，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)它是唯一對(duì)所有骨轉(zhuǎn)移有效的雙磷酸鹽藥，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制破骨細(xì)胞的活性，阻斷病理性骨溶解而起到治療作用，并可對(duì)抗癌癥引起的高鈣血癥，緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛[10]。目前第3 代雙磷酸鹽類(lèi)藥物已經(jīng)批準(zhǔn)上市多年，第3 代雙磷酸鹽類(lèi)藥物在作用強(qiáng)度和治療效果都優(yōu)于前2 代雙磷酸鹽類(lèi)藥物。本案例選擇第3 代雙磷酸鹽唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移，選擇合理。唑來(lái)膦酸常見(jiàn)的不良反應(yīng)有感冒樣癥狀，其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)，臨床藥師建議醫(yī)生使用地塞米松片預(yù)防患者出現(xiàn)流感樣癥狀，因?yàn)榈厝姿删哂锌寡?、抗?nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)等藥理作用，經(jīng)常被用于預(yù)防各類(lèi)藥物引起的過(guò)敏及治療病毒性感冒引起的發(fā)燒等癥狀，臨床醫(yī)生采用藥師意見(jiàn)，在使用唑來(lái)膦酸后未出現(xiàn)不良癥狀。

3.4 止疼藥物的使用分析

癌癥患者特別是中晚期患者常臨床表現(xiàn)為身體疼痛，根據(jù)癌癥疼痛診療規(guī)范2015 年版，癌痛應(yīng)當(dāng)采用綜合治療的原則，根據(jù)患者的病情和身體狀況，有效應(yīng)用止痛治療手段，持續(xù)、有效地消除疼痛，預(yù)防和控制止痛藥物不良反應(yīng)，通過(guò)降低疼痛，能有效減少因治療引起患者的心理負(fù)擔(dān)，以期最大限度地提高患者生活質(zhì)量。本研究患者經(jīng)過(guò)疼痛評(píng)分屬于中度疼痛，根據(jù)癌痛藥物治療原則，中度疼痛可選用弱阿片類(lèi)藥物，由于患者既往沒(méi)有使用過(guò)阿片類(lèi)藥物進(jìn)行止痛，曲馬多是一種合成的、具有中樞活性的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥[11]，其對(duì)中樞阿片類(lèi)受體有較弱且非選擇性的親和力，與其他阿片類(lèi)藥物不同，曲馬多對(duì)呼吸和心血管抑制作用，成癮性較嗎啡低，本案例選擇曲馬多緩釋片合理。同時(shí)臨床藥師提醒患者在使用鹽酸曲馬多緩釋片時(shí)不可掰開(kāi)、嚼碎服用，以免導(dǎo)致曲馬多藥物中毒，并盡量采取站位，慢慢用溫開(kāi)水送服，如果出現(xiàn)黑便及時(shí)告知醫(yī)生進(jìn)行處理，并注意調(diào)整飲食，食用軟質(zhì)、易消化的食物。

3.5 止吐的用藥分析

惡性腫瘤患者在使用化療藥物時(shí)臨床上常見(jiàn)不同程度的消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐，因此需要在化療周期內(nèi)預(yù)防性使用止吐藥物提高治療質(zhì)量。依據(jù)NCCN 止吐指南2018 版中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防，推薦第1 天采用5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，第2 天和第3 天繼續(xù)使用地塞米松，本案例中患者使用紫杉醇和卡鉑為中度催吐，使用使用托烷司瓊加地塞米松預(yù)防合理。在預(yù)防和治療嘔吐的同時(shí)，還應(yīng)該注意避免止吐藥物的不良反應(yīng)[12]。本案例中使用托烷司瓊，托烷司瓊可引起頭痛不適，一般可自行緩解，如果無(wú)法耐受，可給予非甾體抗炎藥吲哚美辛等治療。本次化療期間患者使用托烷司瓊第2 天，臨床藥師在化療建議醫(yī)生停用托烷司瓊，醫(yī)生反饋意見(jiàn)為患者臨床癥狀有繼續(xù)用藥指征，根據(jù)醫(yī)生討論患者病情后，臨床藥師建議可以使用甲氧氯普胺替換，因?yàn)榧籽趼绕瞻窞槎喟桶肥荏w拮抗劑，能促進(jìn)胃排空，同時(shí)有輕微的5-HT3 受體抑制作用，建議被采納，患者使用2d 后不適癥狀消失，可以停用止吐藥物。

3.6 其他輔助治療藥物使用注意事項(xiàng)

甘露聚糖肽為免疫增強(qiáng)劑，化療患者因使用細(xì)胞毒藥物易對(duì)機(jī)體的免疫功能損傷，臨床上常表現(xiàn)為免疫力低，適當(dāng)?shù)氖褂妹庖咴鰪?qiáng)劑是可以的，但是需要關(guān)注其不良反應(yīng)。甘露聚糖肽引起的不良反應(yīng)中過(guò)敏反應(yīng)居多[13]，而且多發(fā)生在輸注開(kāi)始的10min 之內(nèi)，所以使用該藥最好要進(jìn)行皮試，在輸注該藥的過(guò)程中注意監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行對(duì)癥處理。

4 總結(jié)

該患者為子宮內(nèi)膜癌伴骨轉(zhuǎn)移，入院后行紫杉醇、卡鉑方案化療。臨床藥師通過(guò)對(duì)臨床用藥方案的分析，重點(diǎn)關(guān)注化療過(guò)程中可能出現(xiàn)的藥物主要不良反應(yīng)和藥物間相互作用，同時(shí)依據(jù)患者用藥信息及時(shí)提醒醫(yī)生，保證了患者用藥安全、有效及經(jīng)濟(jì)合理，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，有助于提高臨床醫(yī)療質(zhì)量[14-15]。