王子焱，范金茹

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化病變引起血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血缺氧或壞死?！吨袊难懿蟾?018》指出，2016年心血管病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，且患病率處于持續(xù)升高趨勢，嚴重危害人類健康[1]。較多研究證明中醫(yī)藥對緩解冠心病臨床癥狀、減緩疾病演變、改善預后方面具有獨特優(yōu)勢，在此過程中對冠心病的診療思路及現(xiàn)代化研究取得重大進展[2-4]?，F(xiàn)就近年來中醫(yī)藥診療冠心病發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述。

1 冠心病心絞痛的病因病機

冠心病心絞痛屬中醫(yī)學“胸痹”“心痛”等范疇，畢穎斐等[5]運用臨床流行病學調(diào)查方法分析來自全國21個省、市、自治區(qū)的8 129例冠心病病人，發(fā)現(xiàn)冠心病中醫(yī)證候以本虛標實、虛實夾雜復合證型為主，其中本虛主要以氣虛為主，標實主要以血瘀、痰濁為主，陰虛、氣滯、陽虛等證候要素兼見；氣虛血瘀、氣虛痰瘀、氣陰兩虛血瘀、痰瘀互結(jié)等證候多見，表明我國冠心病病人中醫(yī)病機為“本虛標實”，證候以氣虛為本、血瘀或兼痰濁為標多見。陳可冀院士提出冠心病穩(wěn)定期“瘀毒致變”理論，認為瘀毒轉(zhuǎn)化是冠心病穩(wěn)定期急性心血管事件發(fā)生的病因病機[6]。王慶其教授通過“心主血脈”，將冠心病病機分為心氣虛、心氣滯、心陽虛、心陰虛、寒克心脈、熱邪擾心6種，并提出心以血脈經(jīng)絡與其他四臟聯(lián)系，他臟病變通過經(jīng)脈傳導至心，發(fā)為心痛[7]。王階等[8]提出冠心病“痰瘀滯虛”理論，認為“痰瘀滯虛”復雜的變化是不同冠狀動脈病變程度的反映，是冠心病心絞痛本虛標實病機的重要組成部分；“痰”“瘀”“滯”為實，氣虛、陰虛及陽虛為虛，血液和津液為氣滯所阻，形成血瘀、痰濁，此類有形實邪繼而阻礙氣機運行，氣滯更甚。有研究提出“痰瘀相關(guān)”學說，認為各類病因?qū)е缕⑽高\化失司，聚濕成痰，由痰致瘀，痰瘀合邪而致冠心病[9]。呂曉明等[10]基于《內(nèi)經(jīng)》“心合小腸”理論，認為小腸主液，若主液功能失調(diào)，津液耗傷，不能濡養(yǎng)心與血脈，故發(fā)為血虛、陰虛，而血虛、陰虛均為引發(fā)冠心病的重要病機。劉彤等[11]提出脾主運化水濕理論，認為在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中水濕痰飲與動脈硬化斑塊形成有密切關(guān)系，主要體現(xiàn)在脂質(zhì)代謝、纖溶凝血和炎癥反應等。胸痹心痛病因主要為飲食失調(diào)，情志失節(jié)，勞倦內(nèi)傷，年邁體虛，病機不外乎虛實兩端，實為寒凝、血瘀、氣滯、痰濁，痹阻胸陽，阻滯心脈；虛為氣虛、陰傷、陽衰，肺、脾、肝、腎虧虛，心脈失養(yǎng)。臨床表現(xiàn)為本虛標實之證，二者相兼為病，也可相互轉(zhuǎn)化。

2 冠心病心絞痛的診斷研究進展

2.1 傳統(tǒng)四診的發(fā)展 中醫(yī)四診作為中醫(yī)學的診斷基礎(chǔ)，在臨床工作中發(fā)揮重要的作用，且與現(xiàn)代醫(yī)學結(jié)合可使四診客觀化取得較好發(fā)展。有研究通過提取100例冠心病病人的舌圖像參數(shù)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療影響冠心病不同中醫(yī)證型病人舌圖像參數(shù)，表明舌診參數(shù)改變?yōu)橹嗅t(yī)診療提供一定的客觀依據(jù)[12]。李雪平等[13]使用舌診儀采集306例冠心病病人舌象，發(fā)現(xiàn)冠心病病人多見舌暗紫、暗紅、苔淡白。陳聰?shù)萚14]通過面診圖像特征參數(shù)分析冠心病痰瘀互結(jié)證與血瘀證病人面診差異，發(fā)現(xiàn)冠心病痰瘀互結(jié)證面診顏色飽和度較血瘀證更低，面色更偏淺而灰色，并提出面診圖像特征參數(shù)可作為冠心病痰瘀互結(jié)證和血瘀證臨床辨證的客觀依據(jù)之一。韓學杰等[15]提出冠心病大魚際三維望診法，從大魚際皮膚、肌肉、絡脈的形態(tài)、色澤判斷冠心病病人寒熱虛實，并與中醫(yī)證候結(jié)合以指導冠心病診療。張海芳等[16]通過分析289例冠心病病人脈象，發(fā)現(xiàn)按單一脈象統(tǒng)計時弦脈、滑脈、沉脈占76.48%，較其他脈象占比較大，與胸痹心痛病脈象論述基本一致。郭睿等[17]通過分析106例冠心病病人脈象RQA參數(shù)與血脂指標典則分析，發(fā)現(xiàn)脈象特征Lmax能較好地反映高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等血脂變化，表明冠心病早期篩查及風險評估可采用脈象信息作為參考，同時相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)冠心病病人頸動脈粥樣硬化程度可通過脈圖非線動力學參數(shù)進行評估[18]，在預測冠狀動脈危險事件方面具有臨床價值。

2.2 現(xiàn)代實驗室檢查與傳統(tǒng)中醫(yī)診斷結(jié)合 除了傳統(tǒng)四診外，利用現(xiàn)代科學豐富和發(fā)展中醫(yī)診斷技術(shù)取得了較大發(fā)展。李雪麗等[19]發(fā)現(xiàn)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人中醫(yī)證型與HDL-C異常、血尿酸水平有關(guān)，而血尿酸與HDL-C、三酰甘油(TG)有關(guān)。陳玄晶等[20]認為現(xiàn)代實驗室檢查中脂質(zhì)代謝相關(guān)指標如血清總膽固醇、TG等與冠心病痰證的研究開展較早，已積累了充分證據(jù)。王朔等[21]通過分析77例冠心病穩(wěn)定型心絞痛痰瘀互結(jié)證病人一般資料與生化指標的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)肥胖程度、職業(yè)、血壓與炎癥反應關(guān)系密切；病程、合并疾病、合并用藥與凝血功能、脂代謝關(guān)系密切，對冠心病中醫(yī)證候診斷具有參考意義。張冀東等[22]通過分析紅外熱成像技術(shù)在冠心病的相關(guān)研究，認為紅外熱成像技術(shù)通過顯示心前區(qū)皮膚溫度，在一定程度上反映冠狀動脈供血狀態(tài)，顯示心肌缺血程度，可作為冠心病的輔助檢查之一。李琳等[23]基于心腎相關(guān)理論，提出將唾液檢測應用于冠心病等心血管疾病的中醫(yī)證候客觀化、量化研究，對冠心病的證候生物學基礎(chǔ)探尋具有重要意義。因此，傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代科學技術(shù)結(jié)合，中醫(yī)學診斷冠心病心絞痛方面取得進展，對提高臨床診斷的準確度具有重要意義。

3 冠心病心絞痛的中醫(yī)臨床診療進展

3.1 臨床研究 隨著中醫(yī)藥科研不斷進步和發(fā)展，以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)的中醫(yī)臨床研究日益完善，為中醫(yī)藥療效提供了有力證據(jù)。高曉宇等[24]觀察“從脾論治”對冠心病穩(wěn)定型心絞痛脾虛痰濁證病人血同型半胱氨酸影響，選取國內(nèi)6所醫(yī)院240例受試者，隨機分為益氣健脾和血祛痰組、益氣健脾化瘀祛痰組和安慰劑對照組，藥物干預12周并隨訪2周，發(fā)現(xiàn)“從脾論治”可有效降低冠心病病人血同型半胱氨酸水平，并可能干預神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡。

Zhang等[25]觀察復方川芎膠囊和心悅膠囊治療急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后腎功能不全的療效，對照組215例病人接受西藥規(guī)范治療，治療組211例病人在西醫(yī)規(guī)范治療基礎(chǔ)上加用中藥治療，兩組均治療6個月，隨訪1年，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合西藥規(guī)范治療輕、中度腎功能不全病人的臨床療效，優(yōu)于西藥規(guī)范治療，結(jié)果證明中藥對延緩腎功能下降有一定作用。

Zhao等[26]采用雙盲、隨機安慰劑對照試驗，評價丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊治療經(jīng)皮冠狀動脈介入后急性冠脈綜合征病人的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征病人經(jīng)丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊治療后，動脈粥樣硬化相關(guān)標志物降低和不良心血管事件得以改善，無明顯不良反應。

大型多中心隨機臨床試驗的開展支持中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的療效[27]。芪參益氣滴丸[28]對心肌梗死二級預防的多中心隨機對照試驗共納入3 505例病人，涉及全國16個省市的88所醫(yī)院，經(jīng)過6年臨床觀察結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預防具有與阿司匹林片相似的療效，表明存在阿司匹林抵抗及禁忌證病人可使用芪參益氣滴丸作為替代用藥。

3.2 系統(tǒng)綜述與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的運用 系統(tǒng)綜述與Meta分析等循證醫(yī)學方法的大量運用，為中醫(yī)藥臨床研究提供了有效手段。一項關(guān)于血府逐瘀膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機對照試驗系統(tǒng)評價證明了血府逐瘀膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療不穩(wěn)定型心絞痛有效，且不良反應少[29]。一項納入27項隨機對照試驗研究顯示，中醫(yī)藥能顯著降低心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療發(fā)生率和心血管死亡率，提高心臟收縮功能，改善臨床療效[30]。一項研究顯示，參附注射液聯(lián)合常規(guī)藥物在治療休克方面具有一定療效[31]。一項納入14篇文獻(1 367例病人)的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，使用復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林病人較單純使用阿司匹林病人心絞痛發(fā)作情況和血脂水平改善明顯[32]。Zhang等[25]運用Meta分析10項中醫(yī)藥治療經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后冠心病的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，認為中醫(yī)活血化瘀法是一種安全有效的治療冠心病方法。

3.3 網(wǎng)絡藥理學的運用 網(wǎng)絡藥理學是由英國Dundee大學藥理學家Andrew L Hopkins提出的[33]，該理論認為藥物在體內(nèi)的過程是一種“多成分-多靶點-多途徑”作用過程，而多靶點相互作用產(chǎn)生增效減毒的作用，與中醫(yī)理論 “整體”觀念相符[34]。目前網(wǎng)絡藥理學在篩選藥物活性成分、預測成分中的作用靶點、研究藥物的作用機制等方面發(fā)揮重要作用。運用網(wǎng)絡藥理學特性，對解釋中藥復方的配伍規(guī)律及尋找中藥新型適應證具有指導作用[35]。

Li等[36]通過網(wǎng)絡藥理學方法研究瓜蔞薤白湯治療冠心病的機制，發(fā)現(xiàn)其中ESR1和MAPK14均為藥物靶點和治療靶點，兩者相互作用表現(xiàn)出最大邊緣值，提示它們在瓜蔞薤白湯的保護作用中起著關(guān)鍵作用。因此，關(guān)于冠心病作用機制有了新認識，為整體探討多組分藥物作用機制提供一種組合策略。Zhang等[37]通過網(wǎng)絡藥理學探討丹紅注射液、丹參注射液、丹參酸鈉注射液、復方丹參注射液、丹參酮Ⅱa磺酸鈉注射液治療穩(wěn)定型心絞痛的機制，發(fā)現(xiàn)5種丹參制劑安全性無顯著差異，丹參注射液和丹紅注射液分別影響4條和15條信號通路，同時丹參注射液影響的4條信號通路與丹紅注射液影響的通路重復，并發(fā)現(xiàn)丹紅注射液通過影響脂蛋白代謝、氧化和炎癥的獨特信號通路，保護血管內(nèi)皮，反映了該傳統(tǒng)方劑的多組分和多靶點特征及其治療復雜疾病的優(yōu)勢。Cheng等[38]通過網(wǎng)絡藥理學預測和體內(nèi)外試驗證實銀丹心腦通抗動脈粥樣硬化作用機制，結(jié)果顯示銀丹心腦通主要通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)、減少脂質(zhì)顆粒在動脈內(nèi)皮層沉積，抑制炎癥反應等機制以減輕動脈粥樣硬化。

3.4 新技術(shù)的運用 Tao等[39]采用非靶向代謝組學方法分析冠心病病人血清代謝譜，發(fā)現(xiàn)使用中藥血府逐瘀湯與安慰劑組代謝產(chǎn)物的差異，從冠心病病人血清共檢測到513種代謝物，其中6種代謝物參與7種代謝途徑，與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學意義。Li等[40]基于代謝組學與分子機制結(jié)合研究丹蔞片治療冠心病的抗炎和抗氧化作用，發(fā)現(xiàn)丹蔞片通過調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝和能量代謝抑制EGFR的表達和MAPK信號通路的激活。Mao等[41]通過藥物靶標-疾病-基因相互作用網(wǎng)絡探討血栓心脈寧片治療冠心病的藥理機制，并篩選出51個與冠心病治療相關(guān)的候選靶點，并通過體外實驗證實血栓心脈寧血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長因子受體-1(VEGFR-1)中的調(diào)節(jié)作用。

4 小 結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛取得了豐碩成果，中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病相較于單純使用西醫(yī)治療臨床療效顯著，不良反應較少，藥物依賴性不明顯，病人易接受?，F(xiàn)代科學技術(shù)繼承和發(fā)展中醫(yī)藥，以多學科技術(shù)交融發(fā)展和完善中醫(yī)藥理論，規(guī)范臨床療效，完善中醫(yī)藥防治冠心病穩(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛的診療指南。系統(tǒng)應用中醫(yī)藥綜合診療體系，以全面提高冠心病心絞痛的防治水平。