趙向鳳，鄧文濤，儲小飛，郭 政，2

心血管疾病是世界衛(wèi)生組織確定的對人類健康的三大威脅之一，其中高血壓是世界范圍內導致心血管疾病和病人過早死亡的主要原因，同時也是全球心血管疾病(CVD)和全因死亡主要可預防的危險因素，由于人口老齡化、不健康飲食、肥胖、飲酒及缺乏體育活動等風險因素的增加，全球高血壓患病率正在上升[1]。高血壓存在多種病理變化，包括內皮功能障礙[2]、血管重構、心室肥厚、神經(jīng)激素分泌異常和交感神經(jīng)張力增強[3]、腎鈉處理異常[4]、纖溶活性改變及全身炎癥和氧化應激增強[5]等。已有研究表明，辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通道與感知血壓波動密切相關[6]，其與包括高血壓在內的心血管疾病之間存在著聯(lián)系。因此， TRPV1對血壓調節(jié)的影響值得深入研究。

1 TRPV1結構與功能

TRPV1是一種非選擇性陽離子配體門控通道，對Ca2+具有高通透性，是TRPV家族中研究最廣泛的成員，在心、肝、肺、腎、腸、腦、子宮、睪丸、唾液腺、背根神經(jīng)節(jié)、感覺神經(jīng)元中均有分布[7]。在心血管系統(tǒng)中，TRPV1通道表達于心臟、血小板、心外膜表面、支配心肌的感覺神經(jīng)纖維、內皮細胞和血管平滑肌細胞[8]。該通道蛋白分子量為95 kD，由838個氨基酸組成，以四聚體的形式存在，每個亞基具有兩個胞內末端和6個跨膜螺旋(TM1-6)，包括TM5和TM6之間的一個成孔環(huán)。位于細胞膜內的氨基(N)端和羧基(C)端能夠調節(jié)蛋白的功能活動，其中N端有6個錨蛋白重復序列和多個磷酸化結合位點，可以與鈣調蛋白和ATP結合，C端一個重要的結構特征是TRP區(qū)域，包括鈣調蛋白結合區(qū)和磷酸肌醇結合位點，參與電壓門控通道開放及受體溫度傳感器的調節(jié)[9]。TRPV1作為潛在損傷信號的多感覺受體，可被一系列機械刺激(如疼痛、拉伸)和化學刺激(如辣椒素、花生四烯酸代謝物、緩激肽等)激活，激活后促進細胞外Ca2+內流，進而介導一些基本的生理功能，如神經(jīng)遞質釋放、膜興奮性和肌肉細胞收縮，此外，TRPV1通道可被卡薩平、5-碘類蟲毒素等物質阻斷[10]。與其他TRPV通道相比，TRPV1是感覺神經(jīng)纖維中痛覺性化學及熱刺激檢測整合的主要通道，支配著機體的大部分器官，參與多種生理功能的調節(jié)，如機體炎癥介質的釋放、胃腸運動功能、體溫調節(jié)等[11]。近年來，大量研究表明TRPV1在心血管系統(tǒng)的生理病理狀態(tài)中起重要作用，因此，TRPV1表達與功能之間的內在關系值得進一步研究，從而為相關疾病尋找新的治療靶點。

2 TRPV1與血壓調節(jié)

高血壓可導致心血管系統(tǒng)功能和結構的改變。高血壓的主要特征是血管張力持續(xù)增高及運動功能異常，常伴有血管重構和血管阻力增加。高血壓病人的血管變化主要表現(xiàn)為細胞增生和重組，血管壁與管腔的比例增加，血管對血管收縮藥的敏感性反應增強[12]。因此，這種血管重構增加血管阻力，誘導高血壓的發(fā)生和維持。在病理生理條件下，神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、內皮細胞等參與血壓調節(jié)。此外，有證據(jù)顯示，TRP通道超家族對心血管功能有一定的貢獻[13]，并且越來越多的證據(jù)表明，TRPV1是一種重要的高血壓調節(jié)因子，其調節(jié)血壓的機制可能與多種途徑相關。

2.1 TRPV1通過促進感覺神經(jīng)遞質的釋放參與血壓調節(jié) 辣椒素敏感的感覺神經(jīng)廣泛分布于心血管系統(tǒng)，主要通過激活TRPV1受體促進下游分子降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、P物質(substance P，SP)的釋放來調節(jié)血壓。CGRP是目前發(fā)現(xiàn)的最強血管舒張物質，它可以增加各種組織和器官的血流量，包括皮膚、腎臟、大腦和冠狀動脈，在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，而TRPV1是調控CGRP合成和釋放的關鍵受體[14]。CGRP可以促進腺苷酸環(huán)化酶(AC)的產(chǎn)生， AC通過與血管平滑肌細胞(VSMCs)中的受體結合，將三磷酸腺苷(ATP)轉化為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，cAMP進一步激活蛋白激酶A (PKA)介導K+通道改變膜電壓，進而抑制電壓依賴性鈣離子通道(VDCC)降低Ca2+內流，介導血管舒張。CGRP受體也存在于內皮細胞中，激活后可通過AC/cAMP/PKA途徑產(chǎn)生一氧化氮(NO)，NO擴散到鄰近的VSMCs中，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使血管松弛[15]。在VSMCs中，CGRP還可以通過阻止內皮素-1(ET -1)與其受體結合來抑制血管收縮，間接介導血管舒張。臨床及基礎研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人和自發(fā)性高血壓大鼠的血漿CGRP水平明顯降低[16]。因此，調控CGRP的合成和釋放為新型抗高血壓藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的途徑。SP是TRPV1感覺神經(jīng)末梢釋放的另一種重要的神經(jīng)肽，它通過與內皮細胞NK1受體相互作用，使內皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化，進而促進NO產(chǎn)生，誘導血管舒張。SP還能夠與白細胞受體相互作用促進前列環(huán)素、組胺等血管舒張介質的釋放，產(chǎn)生血管舒張效應[17]。此外，TRPV1的激活可能通過同時釋放CGRP和SP，增加腎小球濾過率，誘導利鈉及利尿效應來減弱腎血管阻力，調節(jié)水鹽穩(wěn)態(tài)[18]。這些研究表明，TRPV1可能通過促進感覺神經(jīng)遞質的釋放而參與血壓調節(jié)。

2.2 TRPV1通過改善血管平滑肌功能參與調節(jié)血壓 VSMCs是高度特化的細胞，有助于血管壁的形成和血管張力的維持，在高血壓病人常見的動脈重構中VSMCs起重要作用。在VSMCs中發(fā)現(xiàn)了許多不同的TRP超家族成員，其中TRPV1通道作為高血壓的重要影響因素出現(xiàn)，促進了對VSMCs依賴通路在血壓調節(jié)中分子機制的研究。在心血管系統(tǒng)中，TRPV1受體的激活及下游通路血管神經(jīng)肽的釋放參與調節(jié)周圍血管張力，有研究發(fā)現(xiàn)，NO可通過增加cAMP的積累，增強CGRP抗VSMCs增殖的作用[19]，并且cAMP/PKA通路可能介導了CGRP對主動脈和肺動脈平滑肌細胞增殖的抑制作用。實驗觀察到，在血管損傷過程中，內源性CGRP能顯著抑制氧化應激、VSMC增殖和遷移[20]。此外，激活的CGRP受體可以促進內皮素-1 與內皮素A(ETA)受體的解離，從而終止內皮素-1持續(xù)的血管收縮作用，抑制VSMCs的肥大和增殖[21]，CGRP修飾的間充質干細胞可以抑制VSMCs的表型調節(jié)和增殖[22]，以上證據(jù)表明，CGRP可能通過抑制VSMCs的增殖，從而阻礙動脈粥樣硬化病變和血管狹窄的形成。近年來，腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)已被證實可以抑制VSMCs的增殖、遷移和血管重構[23]，而TRPV1誘導的胞內鈣離子顯著升高可以激活AMPK信號通路[24-25]。據(jù)報道，與未加辣椒素處理的卒中型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRSP)相比，加辣椒素處理的SHRSP大鼠顱內小動脈內膜-中膜厚度減少，腦血管肥厚逆轉，內皮依賴性舒張功能改善[26]。因此，TRPV1的激活可能在VSMCs相關的血管重構中發(fā)揮積極作用。

2.3 TRPV1通過減輕炎癥反應參與血壓調節(jié) 人們普遍認為炎癥促進心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[27]。許多炎癥介質和趨化因子參與高血壓病人的免疫反應和血管重建，炎癥在高血壓發(fā)病機制中的作用正在被廣泛接受，來自各種基礎及臨床試驗的大量數(shù)據(jù)支持這一假設[28]。此外，藥理或遺傳免疫抑制可以減輕炎癥細胞浸潤，從而明顯降低高血壓和靶器官損傷[29]。這些結果表明炎癥通路可能成為高血壓的治療靶點，抗炎可能對減輕高血壓的發(fā)展有積極作用。目前，多項研究報道了TRPV1在減輕炎癥反應方面的潛在益處。Wei等[30]發(fā)現(xiàn)TRPV1敲除小鼠的血清白細胞介素-6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)和巨噬細胞炎癥蛋白-2 (MIP-2)水平高于野生型小鼠。同樣，TRPV1基因缺失通過上調心肌梗死后小鼠的血漿細胞因子和趨化因子而加重炎癥[31]。在脂肪組織和肝臟中，飲食辣椒素激活TRPV1可以降低炎癥介質的釋放和巨噬細胞的浸潤[32]。此外，TRPV1的激活可以抑制細胞因子誘導的人樹突狀細胞分化和促炎性細胞因子的分泌，TRPV1的缺失通過增強炎癥反應加重了鹽敏感型高血壓病人的腎損傷[33]。因此，TRPV1的激活可能有助于減輕高血壓病人炎癥反應，進而改善相關器官病變。實驗表明，NO是心血管系統(tǒng)的關鍵信號分子之一，它除血管舒張作用外還具有抗感染作用，能夠降低黏附分子表達并抑制白細胞黏附于內皮細胞。在激活內皮eNOS促進NO產(chǎn)生的機制中，細胞內Ca2+水平是最重要的因素之一，可導致鈣調蛋白結合到eNOS的鈣調蛋白結合域，促進變構激活[34]。此外，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的通路及其下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)是另一關鍵的調控因子，激活的Akt誘導eNOS磷酸化增加其對Ca2+/鈣調蛋白的敏感性[34]。Ching等[35]研究表明，TRPV1通過內皮細胞中的Ca2+/PI3K/Akt通路誘導NO的產(chǎn)生，由此可見TRPV1介導炎癥減輕的機制與Ca2+/PI3K/Akt/eNOS/NO通路激活有關。而關于TRPV1介導的NO是如何調節(jié)內皮細胞炎癥反應的一項結果顯示，許多編碼參與炎癥反應蛋白的基因在轉錄水平上受到轉錄因子-κB(NF-κB)的調控，NF-κB一旦被脂多糖(LPS)激活可導致大量炎癥介質的釋放，NO作為一種重要的抗感染分子可抑制NF-κB活動，從而減弱LPS誘導的內皮細胞炎癥反應[36]。TRPV1通過激活eNOS/NO途徑抑制內皮細胞炎癥反應進而參與血壓調節(jié)。

2.4 其他 血壓升高會激活TRPV1，從而活化WNK賴氨酸缺乏蛋白激酶1(WNK1)及血清和糖皮質激素調節(jié)蛋白激酶1(SGK1)的信號通路，導致上皮鈉通道(α-ENaC)表達降低，減少鈉離子和水的再吸收，最終降低心排血量和全身血管壓力[6]。此外，TRPV1被認為是一種血管內機械傳感器，可以通過感知機械壓力的變化來調節(jié)血壓[37]，并且TRPV1基因多態(tài)性可能在高血壓發(fā)病機制中有一定的作用。

3 展 望

激活TRPV1可能是預防高血壓發(fā)生的有效手段，TRPV1通過神經(jīng)遞質分泌、改善血管平滑肌功能和減輕炎癥等途徑在血壓調節(jié)中發(fā)揮重要作用，提高了對TRPV1在心血管疾病中表達和功能的認識，但目前對其內源性配體、信號轉導以及與多種神經(jīng)激素系統(tǒng)的相互作用的了解有限，仍需要對TRPV1深入研究，以期為高血壓及相關器官損傷的發(fā)病機制提供有價值的證據(jù)，進而有助于制定治療高血壓的新藥理學策略。