牛 瑞，馮變玲，林 蓉

(1 西北婦女兒童醫(yī)院，西安 710061；2 西安交通大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，西安 710061；3 西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，西安 710061)

1 研究背景

藥品作為特殊的商品，關(guān)系到廣大用藥群體的身心健康。自2000年以來，世界許多地區(qū)的藥品獲取量一直在增加，用藥人數(shù)不斷增多。更大的藥品消費(fèi)可以帶來許多預(yù)期的好處，但因此帶來傷害的可能性也更高。藥品在上市之前雖然經(jīng)過了大量的臨床研究，但由于客觀條件所限，許多藥品的安全問題在上市前不易被發(fā)現(xiàn)，因此藥品上市后持續(xù)監(jiān)測和評估其安全性非常有必要。

早在20世紀(jì)60年代，著名的“反應(yīng)停事件”使各國開始重視藥品的上市后安全性監(jiān)測，紛紛啟動(dòng)了藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)監(jiān)測工作，它是各國監(jiān)測上市后藥品安全的主要手段。自1988年我國試行ADR監(jiān)測管理制度至今，ADR監(jiān)測在保證藥品上市后的安全性方面發(fā)揮了不可替代的作用。

ADR會(huì)導(dǎo)致一定的死亡率和發(fā)病率[1]，是全球面臨的重要的臨床問題。同時(shí)，嚴(yán)重的ADR導(dǎo)致患者住院治療，相應(yīng)的藥物治療和住院費(fèi)用均增加，因此ADR也給各國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)支出帶來一定壓力。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)：全球每年住院患者的ADR發(fā)生率為10%～20%，其中約5%因嚴(yán)重ADR死亡。根據(jù)發(fā)達(dá)國家的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，ADR相關(guān)住院率在美國為5.6%，德國為4.8%，英國為3.2%[2]。Bouvy[3]等研究發(fā)現(xiàn)，僅在歐盟，ADR相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用總成本高達(dá)790億歐元，每年導(dǎo)致超過197 000人死亡。

可見，ADR一方面會(huì)給患者的健康帶來危害，另一方面也給患者和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，因而必須加強(qiáng)ADR監(jiān)測，保證用藥安全。

2 國際研究現(xiàn)狀

近年來，關(guān)于ADR報(bào)告的研究主要集中在以下3個(gè)方面：① ADR報(bào)告數(shù)據(jù)分析研究。② ADR上報(bào)主體現(xiàn)狀研究。③ ADR信息技術(shù)研究。

2.1 ADR報(bào)告數(shù)據(jù)分析研究

Bergvall等[4]運(yùn)用WHO烏普薩拉ADR監(jiān)測中心提出的文件分級完整性評分系統(tǒng)(VigiGrade)對本中心數(shù)據(jù)庫中2007～2012年來自世界各國的ADR報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)僅有13%的報(bào)告質(zhì)量達(dá)到可用水平，僅部分國家報(bào)告質(zhì)量較高，如意大利、西班牙；且發(fā)現(xiàn)消費(fèi)者等非醫(yī)療專業(yè)人員對ADR上報(bào)有很大潛力。Plessis等[5]對西班牙的加泰羅尼亞藥物警戒中心2014年收集的所有嚴(yán)重ADR報(bào)告均采用VigiGrade以及多種臨床和定性方法進(jìn)行分析，結(jié)果表明其中80%的報(bào)告缺失變量，1/3來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告缺乏檢測藥品安全信號(hào)的關(guān)鍵信息，因而提出目前應(yīng)開發(fā)一些新的算法用于處理大量低質(zhì)量的報(bào)告數(shù)據(jù)，以免產(chǎn)生錯(cuò)誤的信號(hào)關(guān)聯(lián)。Ribeiro等[6]對巴西圣保羅藥物警戒中心2013～2014年的ADR報(bào)告按照一定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評估，并運(yùn)用Karch-Lasagna因果關(guān)系算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，僅有4.4%的報(bào)告填寫完整，同樣是來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR報(bào)告缺失信息嚴(yán)重，影響了對潛在安全信號(hào)的識(shí)別，必須采取緊急措施提高報(bào)告的質(zhì)量。Svendsen等[7]研究了自發(fā)報(bào)告中潛在的藥物消耗量的信息，研究者將挪威2004～2013年內(nèi)的ADR報(bào)告和配藥處方結(jié)合，以每種藥物的總報(bào)告量除以同一時(shí)間段內(nèi)藥物使用者總數(shù)作為藥物不良反應(yīng)報(bào)告率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADR報(bào)告數(shù)量最多的10種藥品與藥物不良反應(yīng)報(bào)告率最高的10種藥品中，只有4種藥品一致。因此提出在藥物警戒研究中，相比單獨(dú)的ADR數(shù)量，藥物不良反應(yīng)報(bào)告率可以提供更多的藥物警戒信號(hào)，研究人員在研究自發(fā)報(bào)告時(shí)需要結(jié)合藥品消耗量。Durrieu等[8]依據(jù)ADR報(bào)告提供的信息，將報(bào)告質(zhì)量分為良好、及格和不良3個(gè)等級，對法國藥物警戒中心2010～2013年間收集到的所有報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)僅有12.7%的報(bào)告質(zhì)量為良好?？紤]到ADR信息對評估藥品安全的重要性，ADR報(bào)告的質(zhì)量亟待進(jìn)一步提高。美國安全藥物實(shí)踐研究所的Quarter Watch項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)研究[9]，對2014年美國FDA系統(tǒng)收集的報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)的報(bào)告中僅有49.6%具有有效報(bào)告所需的最低信息。與之相比，衛(wèi)生工作者和消費(fèi)者的有效報(bào)告比例達(dá)85%。

目前，國外針對ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的研究多集中在ADR報(bào)告的質(zhì)量，ADR報(bào)告達(dá)到一定數(shù)量后，ADR數(shù)據(jù)有可能出現(xiàn)質(zhì)量問題?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，ADR報(bào)告質(zhì)量普遍較差，數(shù)據(jù)可利用性不高，質(zhì)量亟待改善。

2.2 ADR上報(bào)主體現(xiàn)狀研究

Rolfes等[10]在荷蘭藥物警戒數(shù)據(jù)庫中選擇醫(yī)療專業(yè)人員和患者同時(shí)上報(bào)的ADR個(gè)案報(bào)告，讓專業(yè)人員對此類ADR報(bào)告的信息進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)分別由患者和醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)的ADR報(bào)告質(zhì)量總體水平類似，因此可以鼓勵(lì)患者積極上報(bào)ADR。Khelouf等[11]提取法國藥物警戒中心2011～2015年收集的患者上報(bào)的ADR報(bào)告，在藥物警戒中心工作人員審核報(bào)告前后，分別對報(bào)告的質(zhì)量進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)患者上報(bào)的ADR報(bào)告需要工作人員完善專業(yè)信息，從而有效提高ADR報(bào)告的信息量。2010年，歐盟通過了新的藥物警戒立法，并于2012年7月開始實(shí)施，立法規(guī)定所有國家主管部門和上市許可持有人都有義務(wù)記錄患者上報(bào)的ADR報(bào)告。在此基礎(chǔ)上，Banovac等[12]對歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫中患者上報(bào)的ADR進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在新法規(guī)運(yùn)行前3年共收到53 130例患者報(bào)告，運(yùn)行后3年共收到113 371份患者報(bào)告，荷蘭、德國、法國和意大利是患者上報(bào)ADR報(bào)告最多的成員國。對同期患者和醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)的報(bào)告進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患者的報(bào)告可對醫(yī)療專業(yè)人員的報(bào)告進(jìn)行補(bǔ)充。Dweik等[13]以Cochrane手冊為指導(dǎo)，對患者上報(bào)ADR的看法和影響因素進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，檢索1964～2014年12月的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)數(shù)據(jù)庫，共入選21項(xiàng)研究。結(jié)果表明，大多數(shù)患者不知道報(bào)告系統(tǒng)?；颊叩纳蠄?bào)動(dòng)機(jī)主要是通過上報(bào)自身經(jīng)歷的ADR，防止其他患者經(jīng)歷類似痛苦。通過提高患者知曉度和提供清晰的報(bào)告流程和報(bào)告系統(tǒng)，可以讓患者更好地報(bào)告ADR。Matos等[14]對歐洲31個(gè)國家/地區(qū)的患者組織進(jìn)行參與藥物警戒的意見和態(tài)度調(diào)查，分析收集的337份問卷發(fā)現(xiàn)，患者組織本身對上報(bào)ADR不積極，但歐洲患者組織作為利益相關(guān)者與患者相結(jié)合，則可以更好地實(shí)現(xiàn)ADR上報(bào)。Adisa等[15]在尼日利亞對患者的ADR知識(shí)進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)大約有4%的患者知道藥物警戒，四分之一的患者曾經(jīng)歷ADR，大多數(shù)人向醫(yī)生報(bào)告，因此提倡患者積極參與ADR的報(bào)告。然而，盡管世界各國的藥物警戒系統(tǒng)已普遍建立，但在某些國家情況仍然不夠理想。分別針對非洲納米比亞[16]以及巴格達(dá)[17]的醫(yī)護(hù)人員對ADR的相關(guān)情況進(jìn)行的調(diào)查顯示，醫(yī)護(hù)人員對ADR上報(bào)態(tài)度積極，但實(shí)踐效果不理想，需要加強(qiáng)機(jī)構(gòu)建設(shè)及對工作人員的培訓(xùn)。

從國際上看，很多發(fā)達(dá)國家已經(jīng)建立了ADR公眾報(bào)告路徑，最新研究多集中于公眾上報(bào)ADR的情況，評估公眾自發(fā)上報(bào)的報(bào)告與專業(yè)醫(yī)護(hù)人員上報(bào)的報(bào)告的質(zhì)量差異，以及如何進(jìn)一步優(yōu)化公眾上報(bào)ADR報(bào)告的流程，促進(jìn)公眾上報(bào)，進(jìn)而提高公眾上報(bào)的報(bào)告質(zhì)量。一些非發(fā)達(dá)國家則開始評估公眾上報(bào)ADR的可行性，提倡公眾積極參與ADR上報(bào)。

2.3 ADR信息技術(shù)研究

Gini等[18]創(chuàng)建出一種新的概念體系用于數(shù)據(jù)庫分析，并應(yīng)用于國際上現(xiàn)有的4種較為成熟的ADR自動(dòng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫：美國的醫(yī)療結(jié)果觀測合作項(xiàng)目、迷你哨點(diǎn)、歐盟的跨國ADR主動(dòng)監(jiān)測系統(tǒng)以及意大利的復(fù)雜疾病或慢性病患者信息網(wǎng)絡(luò)，對分析結(jié)果進(jìn)行比較研究，最后構(gòu)建出一系列針對衛(wèi)生科研數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)提取與管理的最佳標(biāo)準(zhǔn)。Ribeiro-vaz等[19]對評估信息監(jiān)測系統(tǒng)促進(jìn)ADR報(bào)告的相關(guān)研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述分析，納入29個(gè)不同的信息系統(tǒng)項(xiàng)目，并對其中7個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，運(yùn)用這些信息技術(shù)后，ADR報(bào)告數(shù)量增加1倍?？焖侔l(fā)展的信息技術(shù)為ADR上報(bào)帶來了新的機(jī)會(huì)[20]，智能手機(jī)普及率越來越高。因此，Koutkias等[21]建立了一種算法，從監(jiān)管部門的不良事件報(bào)告系統(tǒng)、PubMed數(shù)據(jù)庫和推特(Twitter)等社交軟件的數(shù)據(jù)中獲取ADR信息。隨著公開數(shù)據(jù)源增多，此項(xiàng)工作可有效利用各種數(shù)據(jù)源，有利于建立一個(gè)持續(xù)性的藥品安全監(jiān)督系統(tǒng)。Sinha等[22]認(rèn)為社交媒體為傳播藥品安全信息提供了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，美國FDA可以考慮通過社交媒體平臺(tái)更積極地傳播藥品安全信息。Vries等[23]采用移動(dòng)應(yīng)用程序報(bào)告ADR的問題，在荷蘭、西班牙和英國對總計(jì)21名專業(yè)醫(yī)療人員和50例患者進(jìn)行焦點(diǎn)小組討論和面對面訪談，研究內(nèi)容包括影響應(yīng)用程序使用的因素，提出需要進(jìn)一步研究用戶特征與影響APP使用因素之間的關(guān)聯(lián)。Wilson[24]和Rubin[25]等也對收集應(yīng)用程序上報(bào)ADR的可行性進(jìn)行了研究，認(rèn)為此類上報(bào)方式可提高效率，吸引消費(fèi)者上報(bào)。Oosterhuis等[26]對英國、克羅地亞、荷蘭已經(jīng)投入使用的可以網(wǎng)絡(luò)識(shí)別ADR的移動(dòng)應(yīng)用程序進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)智能手機(jī)應(yīng)用程序提供了一種新的自發(fā)報(bào)告途徑，有望吸引患者報(bào)告，并可能成為未來公眾上報(bào)ADR的重要工具。De Pretis[27]等認(rèn)為在大數(shù)據(jù)來源激增的情況下，數(shù)據(jù)挖掘過程中提出證據(jù)綜合將成為越來越強(qiáng)大的方法，可有效增強(qiáng)對ADR預(yù)警信號(hào)的檢測。

隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展，多個(gè)國家已開展ADR監(jiān)測中應(yīng)用信息技術(shù)的研究，將智能信息技術(shù)、移動(dòng)應(yīng)用程序等技術(shù)手段運(yùn)用到ADR監(jiān)測上，使ADR監(jiān)測工作更為便捷，ADR報(bào)告收集更加全面。但運(yùn)用此技術(shù)手段來發(fā)現(xiàn)ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的質(zhì)量問題，提高ADR報(bào)告質(zhì)量等的研究還較少。

總之，ADR報(bào)告數(shù)量不斷提高的同時(shí)，ADR報(bào)告的質(zhì)量(例如填寫的準(zhǔn)確性、報(bào)告的及時(shí)性等)問題也逐漸顯現(xiàn)[28-30]。運(yùn)用先進(jìn)的研究手段挖掘大數(shù)據(jù)的過程和評價(jià)重點(diǎn)監(jiān)測品種均離不開收集到的ADR報(bào)告。如果報(bào)告的質(zhì)量難以保證，后續(xù)所做的關(guān)聯(lián)關(guān)系挖掘及系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果會(huì)與實(shí)際情況存在偏倚，藥品安全性再評價(jià)結(jié)果也會(huì)有所偏倚，從而無法實(shí)現(xiàn)收集ADR報(bào)告監(jiān)測藥品上市后安全性的初衷，ADR報(bào)告的收集評價(jià)也會(huì)失去意義。

綜上所述，從ADR報(bào)告數(shù)據(jù)分析來看，隨著各國藥物警戒制度的不斷完善，ADR報(bào)告已達(dá)到一定數(shù)量，隨之ADR數(shù)據(jù)的質(zhì)量問題開始出現(xiàn)。根據(jù)現(xiàn)有情況來看，ADR報(bào)告質(zhì)量普遍較差，數(shù)據(jù)可利用性不高，ADR報(bào)告質(zhì)量亟待改善。同時(shí)，對于ADR上報(bào)主體，很多發(fā)達(dá)國家已經(jīng)建立了ADR公眾報(bào)告途徑，最新研究多集中于公眾上報(bào)的ADR報(bào)告的質(zhì)量情況，評估其數(shù)據(jù)質(zhì)量是否具有可用性。而隨著信息技術(shù)的快速發(fā)展，多個(gè)國家已開展在ADR監(jiān)測中應(yīng)用信息技術(shù)的研究，使ADR監(jiān)測工作更為便捷，ADR報(bào)告收集更加全面。但針對捕獲ADR報(bào)告質(zhì)量問題、改善ADR報(bào)告質(zhì)量方面的信息技術(shù)研究還較少。因此，在保證ADR報(bào)告數(shù)量穩(wěn)步上升的同時(shí)，如何不斷提高報(bào)告質(zhì)量、提高數(shù)據(jù)可利用性成為我們面臨的一項(xiàng)艱巨而又重要的任務(wù)。